Sugemalimab

Klasa: przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne, inhibitor szlaku PD-1/PD-L1; kod ATC L01FF11. W pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG4. Mechanizm: swoiste wiązanie z ligandem programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1) i blokada jego łączenia się z PD-1. PD-L1 ulegający ekspresji na komórkach nowotworowych i na naciekających nowotwór komórkach odpornościowych może hamować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Połączenie PD-L1 z receptorami PD-1 i CD80 (B7.1) na limfocytach T oraz komórkach prezentujących antygen hamuje aktywność cytotoksycznych limfocytów T, ich proliferację i produkcję cytokin. Zablokowanie interakcji PD-L1/PD-1 oraz PD-L1/CD80 znosi to hamowanie odpowiedzi immunologicznej, bez wywoływania cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC).

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) u dorosłych. W skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny – leczenie pierwszego rzutu dorosłych z przerzutowym NDRP bez mutacji aktywującej EGFR lub aberracji genomowych ALK, ROS1 lub RET. W monoterapii – nieoperacyjny NDRP w stopniu zaawansowania III, bez mutacji aktywujących EGFR i bez aberracji genomowych ALK, ROS1 w obrębie guza, u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% komórek nowotworowych i u których nie doszło do progresji choroby po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, w tym ciężkie i zakończone zgonem, mogące wystąpić także po zakończeniu leczenia - ryzyko zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego - radioterapia płuc oraz przebyta chemioradioterapia z uwagi na ryzyko popromiennego zapalenia płuc - ciężkie reakcje skórne pochodzenia immunologicznego - wcześniejsza ciężka lub zagrażająca życiu skórna reakcja niepożądana po innych immunostymulujących lekach przeciwnowotworowych - zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego - zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego - zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego - endokrynopatie pochodzenia immunologicznego, w tym zaburzenia tarczycy, cukrzyca, niewydolność nadnerczy i zapalenie przysadki - zapalenie mięśni pochodzenia immunologicznego - zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego - zapalenie trzustki pochodzenia immunologicznego - toksyczność oczna pochodzenia immunologicznego - inne działania immunologiczne, m.in. zapalenie stawów, pancytopenia/bicytopenia, zapalenie opon mózgowych i mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, rabdomioliza, niedokrwistość hemolityczna i zapalenie naczyń - reakcje związane z infuzją, w tym reakcja anafilaktyczna - aktywna choroba autoimmunologiczna, leczenie immunosupresyjne, niedawne szczepienie żywą szczepionką, zakażenie HIV, HBV lub HCV, śródmiąższowa choroba płuc lub idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych. Eliminacja zachodzi drogą katabolizmu, dlatego nie oczekuje się interakcji metabolicznych z innymi lekami. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe oraz inne leki immunosupresyjne: przed rozpoczęciem leczenia należy ich unikać ze względu na możliwy wpływ na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność sugemalimabu. Po rozpoczęciu podawania sugemalimabu dopuszczalne jest ich zastosowanie w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

Profil bezpieczeństwa oceniano u 1003 pacjentów: 435 otrzymywało sugemalimab w skojarzeniu z chemioterapią, a 568 w monoterapii. Częstość działań niepożądanych przy leczeniu skojarzonym z chemioterapią sięgała 95,6%, natomiast w monoterapii wynosiła 81,5%. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często niedokrwistość w obu schematach. Przy leczeniu skojarzonym niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym (77,5%), a także najczęstszym zdarzeniem stopnia ≥3 (17,5%). Niezbyt często – przy leczeniu skojarzonym pancytopenia/bicytopenia pochodzenia immunologicznego, w monoterapii niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często reakcja anafilaktyczna (leczenie skojarzone), a w monoterapii reakcje nadwrażliwości, zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofili. Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo często niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy w obu schematach; niezbyt często zapalenie przysadki pochodzenia immunologicznego, a przy leczeniu skojarzonym także niewydolność kory nadnerczy i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często hiperlipidemia i hiperglikemia w obu schematach oraz – przy leczeniu skojarzonym – hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia; często przy leczeniu skojarzonym hiperurykemia, hipochloremia, hipomagnezemia i cukrzyca, a w monoterapii hipokaliemia i hiponatremia; niezbyt często dyslipidemia (leczenie skojarzone) oraz cukrzyca (monoterapia). Zaburzenia układu nerwowego (leczenie skojarzone): bardzo często niedoczulica; często neuropatia obwodowa; niezbyt często zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym, zespół Guillaina-Barrego/demielinizacja pochodzenia immunologicznego. Zaburzenia oka: często zapalenie spojówek i suchość oka (leczenie skojarzone); niezbyt często zapalenie spojówek (monoterapia). Zaburzenia serca: często tachykardia w obu schematach; niezbyt często zapalenie mięśnia sercowego – o podłożu immunologicznym przy leczeniu skojarzonym. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego: często zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często ból brzucha (leczenie skojarzone); często zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej (leczenie skojarzone) oraz biegunka i zapalenie jamy ustnej (monoterapia); niezbyt często zapalenie trzustki i zapalenie odbytnicy (leczenie skojarzone) oraz zapalenie jelita grubego (monoterapia). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w obu schematach, a w monoterapii również zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; często nieprawidłowa czynność wątroby, a przy leczeniu skojarzonym także zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i zapalenie wątroby; niezbyt często zapalenie wątroby w monoterapii. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka w obu schematach; często hipopigmentacja skóry (leczenie skojarzone). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból stawów (leczenie skojarzone); często ból mięśni i ból kości (leczenie skojarzone) oraz ból stawów i ból mięśni (monoterapia); niezbyt często zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, a w monoterapii także zapalenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo często białkomocz w obu schematach; często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie (leczenie skojarzone) oraz gorączka (monoterapia); zmęczenie często w monoterapii. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi i zwiększenie aktywności amylazy w obu schematach oraz zwiększenie aktywności lipazy (leczenie skojarzone); niezbyt często zwiększenie stężenia troponiny T oraz zmniejszenie stężenia kortyzolu (leczenie skojarzone), a w monoterapii zwiększenie stężenia troponiny T. Reakcje związane z infuzją: często przy leczeniu skojarzonym, niezbyt często w monoterapii. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym stanowią istotny element profilu bezpieczeństwa. Niedoczynność tarczycy pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 14,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią, przy czym większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2., oraz u 16,7% pacjentów leczonych w monoterapii. Nadczynność tarczycy pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 9,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 11,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zapalenie tarczycy pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią; wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1., oraz u 0,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Cukrzycę pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 2,8% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 2,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zapalenie przysadki pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,9% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią; wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1., oraz u 0,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Niewydolność kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią oraz u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego (z wyjątkiem ciężkich) zgłaszano u 10,6% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 9,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Ciężkie niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 1,6% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią oraz u 1,1% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 9,7% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią, z przypadkami o nasileniu do stopnia 4., oraz u 8,1% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii, z przypadkami do stopnia 5. Zapalenie trzustki pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 3,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 1,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 3,0% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią, w tym zdarzenia stopnia 5., oraz u 9,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii, również ze zdarzeniami stopnia 5. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym występowało częściej u pacjentów, którzy ukończyli leczenie jednoczasową lub sekwencyjną chemioradioterapią w okresie od 1 do 42 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia (21,6%) niż u pozostałych pacjentów otrzymujących monoterapię (1,3%). Zapalenie mięśni pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 2,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 2,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 2,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 1,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 2,1% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 2,8% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego (w tym niewydolność nerek) zgłaszano u 1,8% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 1,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Toksyczność oczną pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 1,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zaburzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,9% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 0,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zapalenie stawów pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,9% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią i u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Rzadziej opisywano także: pancytopenię/bicytopenię pochodzenia immunologicznego u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią oraz u 0,4% pacjentów otrzymujących monoterapię; zapalenie opon mózgowych i mózgu/zapalenie mózgu pochodzenia immunologicznego u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią, u jednego pacjenta, o nasileniu stopnia 2. i prowadzące do zakończenia leczenia; zespół Guillaina-Barrego/demielinizację pochodzenia immunologicznego u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią; rabdomiolizę/miopatię pochodzenia immunologicznego u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią oraz u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii; niedokrwistość hemolityczną o podłożu immunologicznym u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii, u jednego pacjenta, o nasileniu stopnia 4. i ciężką, lecz nieprowadzącą do wstrzymania ani zakończenia leczenia; zapalenie naczyń o podłożu immunologicznym u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii, u jednego pacjenta, o nasileniu stopnia 2., ciężkie i prowadzące do zakończenia leczenia. Jako działania niepożądane charakterystyczne dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych, mogące wystąpić także podczas leczenia sugemalimabem, wymienia się niewydolność zewnątrzwydzielniczą trzustki oraz celiakię. Reakcje związane z infuzją: zgłaszano je u 4,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią, obejmując m.in. reakcję związaną z infuzją, reakcję anafilaktyczną, nadmierną potliwość, gorączkę, rumień, wysypkę, dreszcze i obrzęk obwodowy. W monoterapii działania o podłożu immunologicznym związane z infuzją wystąpiły u 3,3% pacjentów, głównie gorączka (2,5%).

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; nie przeprowadzono także badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój u zwierząt. W mysich modelach ciąży blokada sygnalizacji PD-L1 zaburza tolerancję na płód i zwiększa częstość jego utraty. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczne zapobieganie ciąży w trakcie terapii – skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego, jednak z uwagi na znane przenikanie przeciwciał do mleka nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność; badania na zwierzętach nie wykazały znaczącego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Może wywoływać zmęczenie – przy jego wystąpieniu odradza się prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podawany dożylnie we wlewie, a więc jego biodostępność jest natychmiastowa i całkowita. Ekspozycja (AUC i Cmax) rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie 3–40 mg/kg, w tym dla stałej dawki 1200 mg co 3 tygodnie. Przy powtarzanym podaniu 1200 mg co 3 tygodnie dochodzi do około 2-krotnej kumulacji ekspozycji (Racc dla Cmax 1,74, dla AUC 2,00). Dystrybucja: zgodnie z ograniczoną pozanaczyniową dystrybucją przeciwciał monoklonalnych objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest nieznaczna. Średnia geometryczna Vss wynosi ok. 5,56 l u pacjentów z NDRP w stopniu IV oraz 4,74 l u pacjentów z NDRP w stopniu III. Metabolizm: jako przeciwciało jest katabolizowany przez nieswoiste szlaki, a metabolizm nie przyczynia się do jego klirensu. Eliminacja: średnia geometryczna całkowitego klirensu po pojedynczej dawce ok. 0,235 l/dobę u pacjentów z NDRP w stopniu IV oraz 0,214 l/dobę u pacjentów z NDRP w stopniu III. W stanie stacjonarnym eliminacja jest nieznacznie mniejsza niż po dawce pojedynczej ze względu na dystrybucję zależną od miejsc wiążących lek. Okres półtrwania eliminacji ok. 17,9 dnia u pacjentów z NDRP w stopniu IV oraz 16,6 dnia u pacjentów z NDRP w stopniu III (na końcu cyklu 1.). Szczególne grupy: wiek (18–78 lat) nie wpływa istotnie na ekspozycję. Nieistotny klinicznie wpływ albumin, płci, przeciwciał przeciwlekowych i rodzaju nowotworu. Rasa nie wpływa na farmakokinetykę – brak różnic między osobami pochodzenia azjatyckiego i nieazjatyckiego. Masa ciała: u pacjentów z NDRP o masie ciała powyżej 115 kg zwiększenie dawki do 1500 mg co 3 tygodnie pozwala uzyskać ekspozycję porównywalną z dawką 1200 mg co 3 tygodnie. Zaburzenia czynności wątroby: oceniano wpływ łagodnych zaburzeń – markery wątrobowe (AspAT, AlAT) nie wpływały istotnie na ekspozycję. Zaburzenia czynności nerek: oceniano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami – nie stwierdzono wpływu czynności nerek na farmakokinetykę.