Suksametonium

Depolaryzujący środek zwiotczający mięśnie szkieletowe. Łączy się z receptorami cholinergicznymi płytki motorycznej, wywołując depolaryzację, lecz jest oporny na rozkład przez acetylocholinoesterazę; uniemożliwia to repolaryzację i kolejną depolaryzację, co prowadzi do wiotkiego porażenia mięśni. Ten początkowy blok depolaryzacyjny określany jest jako blok I fazy. Jako pierwsze zajęte zostają mięśnie wykonujące drobne, szybkie ruchy (np. mięśnie twarzy), następnie mięśnie kończyn, brzucha i klatki piersiowej, a na końcu przepona; ustępowanie bloku przebiega w odwrotnej kolejności. Zmiana charakteru bloku: przy nagromadzeniu nadmiernych ilości suksametonium w złączu nerwowo-mięśniowym (np. po dużych lub przedłużonych dawkach) charakter bloku może przejść w przypominający blok kompetycyjny – tzw. blok II fazy (blok podwójny) – z możliwym przedłużonym porażeniem nerwowo-mięśniowym i bezdechem. Bezdech może wystąpić także po rozwoju bloku II fazy w następstwie dużych lub powtarzanych dawek, choć przy powtarzaniu dawek może również pojawić się tachyfilaksja.

Krótkotrwałe zwiotczenie mięśni szkieletowych umożliwiające intubację dotchawiczą podczas krótkich zabiegów chirurgicznych. Pomocniczo w opanowywaniu drgawek wywołanych elektrowstrząsami lub przedawkowaniem niektórych leków.

Droga podania: dożylnie – we wstrzyknięciu lub wlewie kroplowym; możliwe podanie we wstrzyknięciu dożylnym albo we wlewie. Dawka dobierana indywidualnie w zależności od rodzaju zabiegu, masy ciała oraz wrażliwości na suksametonium. Próba wrażliwości: w celu ustalenia indywidualnej wrażliwości, szybkości i czasu działania podaje się 10 mg dożylnie. Dorośli: Krótkie zabiegi (dożylnie): przeciętna dawka zwiotczająca na krótki czas trwania zabiegu wynosi 40 mg (2 ml 2% roztworu). Zakres dawki optymalnej 20–80 mg (0,5–1,5 mg/kg mc.). Zwiotczenie mięśni po ok. 1 minucie, maksymalne utrzymuje się ok. 2 minuty; powrót do stanu wyjściowego po 8–10 minutach. Dłuższe zabiegi (dożylnie lub we wlewie kroplowym): 0,1–0,5 mg, a nawet 1 mg/kg mc. Dawka we wlewie zależna od czasu trwania zabiegu i pożądanego stopnia rozluźnienia mięśni. W ciągłym wlewie dożylnym zwykle 2,5–4 mg/minutę. Dawka całkowita – zarówno w wielokrotnych wstrzyknięciach, jak i we wlewie – nie większa niż 500 mg/godzinę. Dzieci (dożylnie): 1–2 mg/kg mc.; u dzieci starszych zaleca się mniejszą dawkę. Noworodki i niemowlęta: 2–3 mg/kg mc. Dawka całkowita w pediatrii nie większa niż 150 mg.

Bezwzględne przeciwwskazania: - miastenia (Myasthenia gravis) - miopatie ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej - osobniczy lub rodzinny wywiad hipertermii złośliwej - ciężkie choroby wątroby - ciężkie choroby nerek - wzmożone ciśnienie śródczaszkowe - otwarte urazy gałki ocznej - rozległe uszkodzenia tkanek, w tym ciężkie oparzenia i duże urazy - hiperkaliemia - genetycznie uwarunkowana zmniejszona aktywność cholinoesterazy osoczowej Ostrożnie: - stany grożące niebezpiecznym dla życia wzrostem stężenia potasu, m.in. w ciągu 2–6 tygodni po ciężkim oparzeniu, po dużych urazach, przy paraplegii, uszkodzeniu rdzenia kręgowego i mięśni - uraz neurologiczny ze zwiotczeniem dużych mięśni (choroba górnego i dolnego neuronu ruchowego) w pierwszych 6 miesiącach oraz konieczność unieruchomienia - wiek dziecięcy oraz powtarzanie dawek, z uwagi na ryzyko bradykardii - równoczesne stosowanie glikozydów naparstnicy z uwagi na ryzyko zaburzeń rytmu serca - jednoczesne podawanie środków miejscowo znieczulających - podwyższona lub obniżona temperatura ciała - ciąża i połóg z uwagi na fizjologiczne zmniejszenie aktywności cholinoesterazy - ciężki uogólniony tężec, gruźlica i inne ciężkie przewlekłe zakażenia - choroby przebiegające z wyniszczeniem, choroba nowotworowa, przewlekła niedokrwistość i niedożywienie - choroby autoimmunologiczne, kolagenozy i obrzęk śluzowaty - stany jatrogenne: wymiana osocza, plazmafereza i krążenie pozaustrojowe - zawodowa ekspozycja na inhibitory esteraz, np. kontakt z insektycydami fosforoorganicznymi

Mechanizmy interakcji obejmują bezpośredni wpływ na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe lub zmianę aktywności cholinoesterazy osoczowej, prowadząc do nasilenia lub osłabienia bloku; reakcje te są potencjalnie groźniejsze u osób z upośledzoną funkcją nerwowo-mięśniową lub obniżoną aktywnością cholinoesterazy osoczowej, bardziej wrażliwych na działanie suksametonium. Leki obniżające aktywność cholinoesterazy osoczowej (przedłużenie bloku, ryzyko przedłużonego bezdechu): fosforoorganiczne środki owadobójcze; krople do oczu z jodkiem ekotiopatu; trymetafan; leki antagonistyczne wobec cholinoesterazy: neostygmina, pirydostygmina, fizostygmina, edrofonium; leki cytotoksyczne: cyklofosfamid i tiotepa; leki psychotropowe: fenelzyna, promazyna, chloropromazyna; leki anestezjologiczne: ketamina, morfina i antagoniści morfiny, petydyna, pankuronium. Jodek ekotiopatu – długo działający inhibitor cholinoesterazy hamujący zarówno acetylocholinoesterazę, jak i cholinoesterazę osoczową – po wchłonięciu układowym może zmniejszyć aktywność enzymu do ≤5% normy, powodując przedłużony bezdech; po odstawieniu aktywność pozostaje obniżona przez 1–2 miesiące, dlatego przy stosowaniu tych kropli w ciągu poprzedzających 2 miesięcy suksametonium nie należy podawać bez potwierdzenia prawidłowej aktywności enzymu. Ekspozycja na fosforoorganiczne środki owadobójcze również obniża aktywność cholinoesterazy, wydłużając porażenie, a aktywność enzymu może zostać całkowicie zniesiona. Inhibitory cholinoesterazy: edrofonium, neostygmina, pirydostygmina, rywastygmina, takryna i prawdopodobnie donepezil nasilają działanie suksametonium, choć blok fazy II wywołany suksametonium można odwrócić inhibitorem cholinoesterazy. W razie przejścia bloku depolaryzacyjnego w blok II fazy (niedepolaryzacyjny), co może wystąpić po wielokrotnie powtarzanych dawkach, inhibitory esteraz mogą go częściowo odwrócić. Ostrożność jest konieczna, gdy suksametonium ma być użyte do pilnych krótkich zabiegów po odwróceniu bloku wywołanego blokerem kompetycyjnym za pomocą inhibitora cholinoesterazy, gdyż powstały blok może być znacznie przedłużony. Leki cytotoksyczne: cyklofosfamid przedłuża blok nerwowo-mięśniowy przez obniżenie aktywności cholinoesterazy osoczowej, prawdopodobnie w mechanizmie alkilacji enzymu; aktywność może być zmniejszona nawet o 70% przez kilka dni do kilku tygodni, dlatego u leczonych cyklofosfamidem należy w miarę możliwości unikać suksametonium. Aktywność cholinoesterazy obniżają także inne leki alkilujące: chlormetyna, tiotepa i tretamina. Leki przeciwpadaczkowe: przewlekłe leczenie fenytoiną i (lub) karbamazepiną wiązało się z wydłużeniem czasu powrotu z bloku (średnio 14,3 min wobec 10,0 min u nieleczonych). Znieczulenie miejscowe: prokaina, kokaina i chloroprokaina – estrowe środki miejscowo znieczulające hydrolizowane przez cholinoesterazę osoczową – mogą kompetycyjnie nasilać blok nerwowo-mięśniowy suksametonium. MAOI: fenelzyna obniża aktywność cholinoesterazy (nawet do 10% normy), co znacząco wydłuża porażenie, a powrót może trwać do miesiąca; dawkę suksametonium trzeba wtedy istotnie zmniejszyć lub zastosować bloker kompetycyjny. Metoklopramid: silne hamowanie cholinoesterazy osoczowej przez metoklopramid wywołuje zależne od dawki wydłużenie bloku nerwowo-mięśniowego. Sympatykomimetyki: bambuterol hamuje aktywność cholinoesterazy osoczowej i przedłuża działanie suksametonium; u części pacjentów z nieprawidłową cholinoesterazą opisywano blok fazy II. Hormony płciowe: estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny obniżają aktywność cholinoesterazy osoczowej, prawdopodobnie przez zahamowanie jej syntezy wątrobowej, ale znaczne wydłużenie porażenia jest mało prawdopodobne, gdyż aktywność spada tylko o ok. 20%. Inne związki potencjalnie znoszące aktywność cholinoesterazy osoczowej: aprotynina, difenhydramina, prometazyna, estrogeny, oksytocyna, steroidy w dużych dawkach i doustne środki antykoncepcyjne. Interakcje niezależne od cholinoesterazy (nasilenie/wydłużenie bloku): sole magnezu, węglan litu, azatiopryna, chinina i chlorochina; antybiotyki: aminoglikozydy, klindamycyna, polimiksyny; leki przeciwarytmiczne: chinina, prokainamid, werapamil, leki blokujące receptory ß-adrenergiczne, lignokaina i prokaina; wziewne środki znieczulające: halotan, enfluran, izofluran i eter do narkozy mają niewielki wpływ na blok fazy I, ale mogą przyspieszyć lub nasilić blok fazy II. Środki znieczulenia ogólnego: tachyfilaksja i blok fazy II rozwijają się wcześniej i po mniejszych całkowitych dawkach suksametonium przy stosowaniu anestetyków wziewnych. Halotan może zwiększać częstość zaburzeń rytmu związanych z suksametonium i nasilać wywołane nim uszkodzenie mięśni; ciężką bradykardię i asystolię obserwowano w schematach z propofolem i opioidami, np. fentanylem. Tiopental i halotan mogą nasilać odpowiedź hiperkaliemiczną.

Blok nerwowo-mięśniowy jest przerywany przez cholinesterazę osoczową; u osób z atypowym enzymem lub jego niską aktywnością może wystąpić przedłużony bezdech. Bezdech może również pojawić się po rozwoju bloku II fazy po dużych lub powtarzanych dawkach, choć przy dawkach powtarzanych może dojść też do tachyfilaksji. Do przedłużonego bloku II fazy dochodzi zwykle po powtarzaniu wstrzyknięć dużych dawek; towarzyszą mu krótkotrwałe drżenia pęczkowe mięśni, zwłaszcza w obrębie twarzy, szyi i kończyn. Ze strony mięśni: przemijające drżenia pęczkowe podczas rozwoju bloku depolaryzacyjnego; opisywano rabdomiolizę, mioglobinemię i mioglobinurię, które mogą wiązać się z uszkodzeniem mięśni po fascykulacjach; u części pacjentów występuje pooperacyjny ból mięśni, niezwiązany bezpośrednio ze stopniem fascykulacji. Suksametonium może też wywołać wzrost napięcia żuchwy (skurcz żwaczy lub szczękościsk) u dorosłych i dzieci podczas rozwoju bloku. Bezpośrednio po podaniu może wystąpić uogólnione napięcie mięśni szkieletowych, mogące wywołać hipertermię złośliwą. Suksametonium bierze udział w rozwoju hipertermii złośliwej u pacjentów z predyspozycją genetyczną do tego zespołu. Ze strony układu sercowo-naczyniowego: duże dawki, zwłaszcza powtarzane, mogą wywołać niebezpieczną bradykardię oraz nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego. Pobudzenie nerwu błędnego i zwojów przywspółczulnych może prowadzić do bradykardii, innych zaburzeń rytmu i niedociśnienia, nasilanych przez podwyższone stężenie potasu w osoczu; opisywano zatrzymanie akcji serca. Z kolei pobudzenie zwojów współczulnych powodowało tachykardię i wzrost ciśnienia krwi. Zaburzenia elektrolitowe: depolaryzacja mięśni szkieletowych powoduje natychmiastowy wzrost stężenia potasu w osoczu, co u niektórych pacjentów może mieć poważne następstwa. Depolaryzacyjny mechanizm powoduje gwałtowne i znaczne przemieszczenie jonów potasu z komórek mięśniowych do surowicy, co jest szczególnie groźne w stanach istniejącej już hiperkaliemii (oparzenia, rozległe uszkodzenia mięśni, ciężkie zakażenia). Opisywano nasiloną reakcję z ciężką hiperkaliemią prowadzącą do migotania komór i zatrzymania akcji serca u pacjentów z oparzeniami, masywnym urazem, zamkniętym urazem głowy, chorobą nerwowo-mięśniową i ciężką, długotrwałą sepsą. Efekty muskarynowe: zwiększone wydzielanie śliny, wydzieliny oskrzelowej i żołądkowej oraz inne objawy muskarynowe; występowało powiększenie gruczołów ślinowych. Ze strony przewodu pokarmowego opisywano także przemijający wzrost ciśnienia wewnątrzżołądkowego wtórny do fascykulacji mięśni brzucha. Zaburzenia oka: często dochodzi do przemijającego wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Zaburzenia oddechowe: opisywano przedłużoną depresję oddechową i bezdech; ponadto skurcz oskrzeli. Reakcje nadwrażliwości: dochodzi do bezpośredniego uwalniania histaminy z komórek tucznych, choć nie jest to główny mechanizm reakcji nadwrażliwości. Zgłaszano zaczerwienienie skóry, wysypkę, skurcz oskrzeli i wstrząs. W reakcjach nadwrażliwości związanych z suksametonium występowały zapaść krążeniowa, zaczerwienienie, wysypka skórna, pokrzywka i skurcz oskrzeli; opisywano zgony. Odnotowano również reakcje anafilaktyczne. Uważa się, że suksametonium ma jedynie 1% aktywności histaminoliberacyjnej tubokuraryny, ale częściej wywołuje poważne reakcje nadwrażliwości.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań na zwierzętach oceniających ewentualne zagrożenie dla płodu; brak także odpowiednio licznych, dobrze kontrolowanych obserwacji u człowieka. Dopuszczalny w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Przy rozważaniu zwiotczenia mięśni w czasie porodu należy uwzględnić możliwość przenikania do płodu i wystąpienia bezdechu u noworodka; działanie to może wystąpić po podaniu rodzącej dawki większej niż 1 mg/kg mc. Laktacja: dozwolony – ze względu na krótki okres półtrwania oraz brak wpływu na laktację nie ma przeciwwskazań do stosowania w okresie karmienia piersią.

Silnie zaburza sprawność psychofizyczną; przez 24 h po zastosowaniu obowiązuje bezwzględny zakaz prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Po podaniu dożylnym początek działania po ok. 30–60 s, czas działania ok. 2–6 min; po wstrzyknięciu domięśniowym początek po 2–3 min, czas działania ok. 10–30 min. Okres półtrwania: u dorosłych ok. 4,3 min, u dzieci 1,8 min, u niemowląt 1,7 min. Metabolizm: po iniekcji szybko hydrolizowany przez cholinoesterazę osoczową; najpierw odszczepiana jest jedna cząsteczka choliny z utworzeniem sukcynylomonocholiny, która następnie wolno hydrolizowana jest do kwasu bursztynowego i choliny. Sukcynylomonocholina wykazuje słabe, głównie kompetycyjne właściwości zwiotczające. Możliwy jest także rozkład przez esterazę wątrobową do choliny i kwasu bursztynowego; proces ten przebiega jednak wolniej i trwa sześć do siedmiu razy dłużej. Aktywność cholinoesterazy osoczowej podlega polimorfizmowi genetycznemu i różni się osobniczo; u osób z atypowym enzymem lub z małą jego aktywnością może wystąpić przedłużony bezdech. Eliminacja nerkowa: ok. 10% dawki wydalane w moczu w postaci niezmienionej (wg innych danych tylko ok. 2%). Niewydolność nerek: może być podawany w zwykłych dawkach, choć zaleca się jego unikanie przy współistniejącej hiperkaliemii. Przy powtarzanych dawkach nie obserwowano nadmiernego wzrostu stężenia potasu w surowicy, jednak często występowała bradykardia zatokowa i zaleca się unikanie powtarzanych wstrzyknięć u tych chorych; w razie konieczności rozważyć uprzednie podanie glikopironium lub atropiny w celu zapobiegania bradykardii. Enzym jest syntetyzowany w wątrobie, a ciężkie uszkodzenie wątroby lub niedożywienie mogą powodować nieprawidłowo małą aktywność enzymu z pewnym przedłużeniem działania suksametonium. Zmniejszoną aktywność stwierdza się również w ciężkiej niedokrwistości, oparzeniach, chorobie nowotworowej, kolagenozach, ciężkim odwodnieniu, ciężkich zakażeniach, niedożywieniu, zawale mięśnia sercowego, obrzęku śluzowatym i niewydolności nerek; plazmafereza lub wymiana osocza usuwa znaczące ilości cholinoesterazy osoczowej. Niewielkie ilości suksametonium przenikają przez łożysko.