Sutimlimab

Grupa: lek immunosupresyjny, inhibitor dopełniacza; kod ATC L04AJ04. Sutimlimab to humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG podklasy 4 (IgG4), hamujące klasyczną drogę aktywacji dopełniacza; wiąże się swoiście ze składową C1s – proteazą serynową rozszczepiającą C4. Nie wpływa na drogę lektynową ani alternatywną aktywacji dopełniacza. Zahamowanie klasycznej drogi na poziomie C1s zapobiega odkładaniu opsonin dopełniacza na powierzchni krwinek czerwonych, hamując hemolizę w CAD, oraz blokuje powstawanie prozapalnych anafilatoksyn C3a i C5a i końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9. Efekt farmakodynamiczny: po pierwszej infuzji obserwowano >90% zahamowanie klasycznej drogi aktywacji dopełniacza, a w ciągu tygodnia od pierwszej dawki stężenie C4 powracało do normy.

Niedokrwistość hemolityczna u dorosłych z chorobą zimnych aglutynin (CAD).

Podawany wyłącznie w infuzji dożylnej, pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń hematologicznych; niedopuszczalne podanie we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Dawkowanie zależne od masy ciała: u pacjentów o masie ciała od 39 kg do mniej niż 75 kg 6500 mg, a u ważących 75 kg i więcej 7500 mg; podanie dożylne raz w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie. Podanie w zalecanych punktach czasowych schematu lub w ciągu dwóch dni od nich. Przeznaczony do ciągłego stosowania jako leczenie długotrwałe, chyba że przerwanie jest wskazane klinicznie. Pominięta dawka: podać jak najszybciej; jeżeli od ostatniej dawki minęło ponad 17 dni, wznowić leczenie raz w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie co dwa tygodnie. Szybkość infuzji: przy dawce 6500 mg (objętość 130 ml) maks. 130 ml/godzinę, przy dawce 7500 mg (objętość 150 ml) maks. 150 ml/godzinę; pacjenci z chorobami układu krążeniowo-oddechowego mogą otrzymywać infuzję przez 120 minut. Modyfikacja: przy wystąpieniu działania niepożądanego można zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać infuzję wg decyzji lekarza. W razie reakcji nadwrażliwości przerwać stosowanie i rozpocząć odpowiednie leczenie. Obserwacja po infuzji: co najmniej dwie godziny po zakończeniu infuzji początkowej pod kątem reakcji nadwrażliwości; co najmniej godzinę po kolejnych infuzjach pod kątem reakcji związanych z infuzją. Szczególne grupy: brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych; brak konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach czynności wątroby oraz nerek. Infuzja domowa: powinna być wykonywana przez fachowy personel medyczny. Do rozważenia u pacjentów, którzy dobrze tolerowali infuzję w ośrodku klinicznym i bez reakcji związanych z infuzją. Kryteria: wcześniejsze skuteczne otrzymywanie infuzji w warunkach klinicznych przez co najmniej trzy miesiące pod nadzorem doświadczonego personelu; dostępność fachowego personelu przez cały czas infuzji i przez co najmniej 1 godzinę po niej. Przy wystąpieniu działań niepożądanych w trakcie infuzji domowej należy ją natychmiast przerwać, rozpocząć odpowiednie leczenie i powiadomić lekarza prowadzącego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne, ciężkie zakażenia jako przeciwwskazanie do rozpoczęcia leczenia Ostrożnie: - zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń bakteriami otoczkowymi (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) wskutek hamowania klasycznej drogi dopełniacza - ryzyko ciężkich zakażeń, w tym posocznicy - wirusowe zapalenie wątroby typu B, typu C lub zakażenie HIV w wywiadzie - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji - reakcje związane z infuzją w trakcie infuzji lub bezpośrednio po jej zakończeniu - toczeń rumieniowaty układowy lub obecność jego objawów przedmiotowych i podmiotowych - nasilenie hemolizy po przerwaniu leczenia wraz ze zmniejszeniem wpływu na hemolizę

Nie badano interakcji sutimlimabu z substratami CYP ani nie prowadzono badań interakcji. Jako rekombinowane białko ludzkie prawdopodobnie nie wchodzi w interakcje z innymi lekami katalizowane przez enzymy cytochromu P450. Obniża jednak stężenia cytokin prozapalnych, m.in. IL-6, o której wiadomo, że hamuje ekspresję swoistych enzymów wątrobowych CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Stąd ostrożność zalecana przy rozpoczynaniu lub przerywaniu leczenia u osób otrzymujących równocześnie substraty CYP450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 lub CYP2C19, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (warfaryna, karbamazepina, fenytoina, teofilina) – w razie potrzeby konieczne dostosowanie dawki.

Bardzo często: ból głowy; zakażenie dróg moczowych; zapalenie pęcherza moczowego; zakażenie górnych dróg oddechowych; zapalenie jamy nosowo-gardłowej; zapalenie żołądka i jelit; nieżyt nosa; nadciśnienie tętnicze; cyjanoza (zgłaszana jako akrocyjanoza); objaw Raynauda; ból brzucha; nudności. Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje zapalenie oskrzeli i wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych; zapalenie jamy nosowo-gardłowej obejmuje zapalenie gardła; nadciśnienie tętnicze obejmuje podwyższone ciśnienie krwi, samoistne nadciśnienie tętnicze, przełom nadciśnieniowy oraz efekt białego fartucha. Często: zakażenie dolnych dróg oddechowych; posocznica moczowa; zakażenie dróg moczowych wywołane bakteriami Escherichia; bakteryjne zakażenie dróg moczowych; bakteryjne zapalenie pęcherza moczowego; opryszczka jamy ustnej; wiremia wywołana wirusem opryszczki pospolitej; półpasiec; zakażenie wirusem opryszczki pospolitej. Zakażenie dolnych dróg oddechowych obejmuje zapalenie płuc wywołane bakteriami Klebsiella, zapalenie płuc wywołane COVID-19, wirusowe zakażenie dróg oddechowych oraz zapalenie płuc. Ponadto często: gorączka; uczucie zimna; reakcja związana z infuzją; aura; zawroty głowy; niedociśnienie tętnicze; kardiomiopatia wywołana stresem; biegunka; niestrawność; owrzodzenie aftowe; dyskomfort w klatce piersiowej; świąd. Reakcje związane z infuzją: wszystkie wystąpiły w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia infuzji. W tabeli uwzględniono zdarzenia sugerujące reakcje nadwrażliwości. Ciężkie zakażenia: spośród 66 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych, ciężkie zakażenia zgłoszono u 10 (15,2%) pacjentów. Obejmowały one zakażenie dróg oddechowych [zapalenie płuc wywołane bakteriami Klebsiella, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie płuc wywołane COVID-19], zakażenie dróg moczowych [posocznica moczowa, zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych] oraz półpasiec. Stosowanie sutimlimabu przerwano u jednego pacjenta z powodu ciężkiego zakażenia Klebsiella pneumoniae zakończonego zgonem; nie zgłoszono żadnych innych śmiertelnych przypadków zakażeń. Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe (ADA) powstające podczas leczenia wytworzyło dwóch z 24 pacjentów (8,3%) w jednym badaniu oraz 6 z 42 pacjentów (14,3%) w drugim badaniu. Przeciwciała te miały charakter przejściowy, o niskim mianie, i nie były związane ze zmianami w profilu farmakokinetycznym, odpowiedzią kliniczną ani działaniami niepożądanymi.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ludzkie przeciwciała IgG przenikają przez barierę łożyskową, dlatego możliwy jest transfer sutimlimabu z organizmu matki do płodu. Zaleca się unikanie stosowania w czasie ciąży; dopuszczalny wyłącznie przy jednoznacznych wskazaniach. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy sutimlimab lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ludzkie przeciwciała IgG przenikają do mleka w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a następnie ich stężenie się zmniejsza, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią w tym krótkim okresie. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/wstrzymaniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie badano wpływu na płodność samców i samic u zwierząt. W badaniach dawek wielokrotnych z ekspozycją do ok. 4 razy większą niż dawka zalecana u ludzi nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze u małp cynomolgus.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Białko (przeciwciało monoklonalne); metabolizowany – jak inne przeciwciała – poprzez degradację do krótkich peptydów i pojedynczych aminokwasów. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym w kompartmencie centralnym i obwodowym ok. 5,8 l. Eliminacja: okres półtrwania zależny od stężenia w osoczu; w oparciu o klirens całkowity (liniowy i nieliniowy) końcowy okres półtrwania wynosi 16 dni. Liniowość: po podaniu pojedynczej dawki klirens gwałtownie spada przy dawkach <30 mg/kg mc. (~2 g), stając się niezależny od dawki w zakresie 60–100 mg/kg mc. Stan stacjonarny: osiągany do 7. tygodnia leczenia, ze współczynnikiem kumulacji <2. Szczególne grupy: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych w zależności od płci, wieku, zaburzeń czynności wątroby czy nerek.