Symwastatyna

Lek regulujący gospodarkę lipidową; inhibitor reduktazy HMG-CoA (statyna). Kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu determinującego szybkość syntezy cholesterolu. Sama substancja jest nieaktywnym laktonem; po podaniu doustnym ulega w wątrobie hydrolizie do aktywnego beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian – wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Skutkiem hamowania enzymu jest zmniejszenie syntezy cholesterolu. Zahamowanie reduktazy HMG-CoA prowadzi do zmniejszenia syntezy cholesterolu w wątrobie i obniżenia jego stężenia wewnątrzkomórkowego, co pobudza wzrost liczby receptorów LDL na błonach hepatocytów, zwiększając klirens LDL z krążenia. Mechanizm zmniejszenia stężenia LDL może dotyczyć zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu frakcji VLDL, jak i pobudzenia receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania i zwiększenia katabolizmu cholesterolu LDL. Efekt na profil lipidowy: obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL oraz VLDL w osoczu, a także tendencja do zmniejszenia stężenia triglicerydów i zwiększenia stężenia cholesterolu HDL. Znacząco zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B; ponadto substancja umiarkowanie zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL i zmniejsza stężenie triglicerydów w osoczu. W efekcie zmniejsza się stosunek cholesterolu całkowitego do HDL oraz cholesterolu LDL do HDL. Obniżenie stężenia LDL zachodzi zarówno przy stężeniu prawidłowym, jak i podwyższonym. Wpływ na cholesterol LDL może występować także niezależnie od działania na receptory – u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, mimo braku czynnych receptorów LDL, obserwowano obniżenie LDL-cholesterolu. Poza działaniem hipolipemizującym opisano dodatkowe (plejotropowe) efekty klasy: korzystny wpływ na czynność śródbłonka w miażdżycy, częściowo niezależny od działania na lipidy, oraz stabilizację blaszek miażdżycowych. Statyny zmniejszają stężenie białka C-reaktywnego (CRP), markera zapalenia podwyższonego w miażdżycy. Wykazują też działanie przeciwzapalne i immunomodulujące, które może przyczyniać się do korzystnych efektów.

Hipercholesterolemia: pierwotna hipercholesterolemia lub mieszana dyslipidemia, jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę i inne metody niefarmakologiczne (ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) jest niewystarczająca. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, jako uzupełnienie diety i innych metod obniżających stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub gdy leczenie takie jest niewłaściwe bądź niedostępne. Prewencja sercowo-naczyniowa: zmniejszenie zachorowalności i umieralności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające korekcję innych czynników ryzyka oraz uzupełnienie innej terapii kardioprotekcyjnej.

Droga podania: doustnie, raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek: od 5 do 80 mg na dobę w jednorazowej dawce. Korekty dawki w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg raz na dobę. Dawka 80 mg na dobę zalecana tylko przy ciężkiej hipercholesterolemii i dużym ryzyku powikłań sercowo-naczyniowych, gdy niższe dawki nie osiągnęły celów leczenia i gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Hipercholesterolemia: zalecana standardowa dieta niskocholesterolowa kontynuowana w trakcie leczenia; zwykle dawka początkowa 10–20 mg na dobę, wieczorem. Przy konieczności obniżenia LDL-C powyżej 45% – początkowo 20–40 mg raz na dobę wieczorem. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: zalecana dawka początkowa 40 mg na dobę w jednorazowej dawce wieczorem lub 80 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych: 20 mg rano, 20 mg w porze obiadowej i 40 mg wieczorem; jako leczenie uzupełniające inne metody zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub gdy są one niedostępne bądź niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym: u pacjentów z dużym ryzykiem zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) – 20 do 40 mg na dobę w pojedynczej dawce wieczorem; leczenie można rozpocząć jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeń fizycznych. Dzieci i młodzież: z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (chłopcy w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewczęta co najmniej rok po pierwszej miesiączce, w wieku 10–17 lat) – zwykle zalecana dawka początkowa 10 mg raz na dobę wieczorem. Zalecany zakres 10–40 mg na dobę; najwyższa zalecana dawka 40 mg na dobę. Dawkę dostosowywać w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Przed leczeniem zalecana standardowa dieta zmniejszająca stężenie cholesterolu, kontynuowana w trakcie leczenia. Ograniczone doświadczenie u dzieci przed okresem dojrzewania. Pacjenci w podeszłym wieku: dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek: przy umiarkowanej niewydolności nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna; przy ostrych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy starannie rozważyć dawkę dobową większą niż 10 mg i w razie konieczności ostrożnie rozpocząć podawanie. Leczenie skojarzone: skuteczna w monoterapii lub w skojarzeniu z sekwestrantami kwasów żółciowych; podawać nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po preparatach wiążących kwasy żółciowe. Przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu dawka nie może przekraczać 40 mg na dobę. Przy fibratach, z wyjątkiem gemfibrozylu lub fenofibratu – dawka nie większa niż 10 mg na dobę. Przy amiodaronie, amlodypinie, werapamilu, diltiazemie lub produktach zawierających elbaswir lub grazoprewir – dawka nie większa niż 20 mg na dobę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy - ciąża i okres karmienia piersią - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (m.in. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) - jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu - homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna leczona lomitapidem – w dawkach większych niż 40 mg na dobę - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - obecność czynników predysponujących do rabdomiolizy: podeszły wiek (≥65 lat), płeć żeńska, zaburzenia czynności nerek, oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym, wcześniejsze toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu - pacjenci pochodzenia azjatyckiego – zalecana najniższa konieczna dawka - nosiciele allelu SLCO1B1 c.521T>C (zmniejszona aktywność OATP1B1) ze zwiększonym ryzykiem miopatii - jednoczesne stosowanie z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem - jednoczesne podawanie ze słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem - jednoczesne stosowanie z fibratami, w tym z fenofibratem - jednoczesne podawanie kwasu fusydowego drogą ogólnoustrojową (odstawienie statyny na czas terapii) - jednoczesne stosowanie z daptomycyną - jednoczesne stosowanie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) - jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP (np. elbaswiru, grazoprewiru) - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 - spożywanie znacznych ilości alkoholu - pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższone triglicerydy, nadciśnienie) - ryzyko śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza przy długotrwałej terapii - istniejąca miastenia lub miastenia oczna (możliwość wywołania lub nasilenia) - planowany duży zabieg chirurgiczny lub konieczność leczenia internistycznego lub chirurgicznego (przerwanie na kilka dni) - dzieci poniżej 10 lat oraz dzieci przed okresem dojrzewania i dziewczęta przed pierwszą miesiączką (brak przebadania); u dzieci i młodzieży dawki większe niż 40 mg nie były badane

Główną i najgroźniejszą konsekwencją interakcji jest rozwój miopatii lub rabdomiolizy. Leki wywołujące miopatię podawane samodzielnie zwiększają ryzyko miopatii z każdą statyną; ryzyko rośnie także za sprawą leków zwiększających stężenie statyn w osoczu przez hamowanie ich metabolizmu lub hamowanie ich wychwytu do wątroby. Metabolizm i transport: symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4, a jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami tego izoenzymu zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy na skutek zwiększenia stężenia inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Ponadto kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1, a jednoczesne podawanie leków będących jego inhibitorami może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka miopatii. Podobnie inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP), w tym leki zawierające elbaswir lub grazoprewir, mogą zwiększać stężenie symwastatyny w osoczu oraz ryzyko miopatii. Przeciwwskazane skojarzenia: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat, jak również gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Skala interakcji z inhibitorami CYP3A4 jest znaczna – jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny, a telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie. Jeśli leczenie silnym inhibitorem CYP3A4 jest konieczne, na czas tego leczenia stosowanie symwastatyny należy przerwać (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Mechanizmy poszczególnych skojarzeń przeciwwskazanych: jednoczesne stosowanie cyklosporyny z symwastatyną zwiększa ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy, dlatego jest przeciwwskazane; cyklosporyna zwiększa AUC inhibitora reduktazy HMG-CoA, a zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występuje przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1. Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1, a jego jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane. Skojarzenia z ograniczeniem dawki: ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu – w badaniu klinicznym miopatia wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg z amiodaronem – dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg; werapamil powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (przypuszczalnie przez hamowanie CYP3A4), dlatego dawka nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. Diltiazem zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy przy dawce symwastatyny 80 mg i powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (przypuszczalnie przez hamowanie CYP3A4), dlatego dawka nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. Amlodypina zwiększa ryzyko miopatii i powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, dlatego dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. Lomitapid może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy – u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny przyjmujących jednocześnie lomitapid nie może przekraczać 40 mg na dobę. Inne fibraty i niacyna: ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania fibratów. Nie ma dowodów, że ryzyko miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę); u pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się takiego skojarzenia. Umiarkowane inhibitory CYP3A4: ostrożnie należy stosować symwastatynę z flukonazolem, werapamilem i diltiazemem. Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu. U pacjentów stosujących symwastatynę, zwłaszcza w większych dawkach, z lekami o umiarkowanym wpływie na CYP3A4 ryzyko miopatii może być większe. Tikagrelor: zwiększa Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz Cmax kwasu symwastatyny o 64% i AUC o 52%, co przy dawkach większych niż 40 mg na dobę mogłoby prowadzić do działań niepożądanych symwastatyny; nie zaleca się łączenia z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Kwas fusydowy: ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami; opisano przypadki rabdomiolizy (także prowadzące do śmierci), a w wyniku skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Daptomycyna: ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny. Kolchicyna: u pacjentów z niewydolnością nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny – zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów. Sok grejpfrutowy: hamuje CYP3A4 – picie dużych ilości (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a wypicie 240 ml rano przy wieczornej dawce zwiększa narażenie 1,9-krotnie; picia soku grejpfrutowego należy unikać podczas leczenia symwastatyną. Induktory (utrata skuteczności): ryfampicyna jako induktor P450 3A4 może zmniejszać skuteczność symwastatyny u długotrwale leczonych (np. na gruźlicę) – u zdrowych ochotników AUC kwasu symwastatyny zmniejszyło się o 93%. Wpływ na inne leki: symwastatyna nie hamuje CYP3A4 i nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez ten izoenzym. Doustne leki przeciwzakrzepowe: symwastatyna w dawce 20–40 mg na dobę umiarkowanie nasila działanie kumaryn – czas protrombinowy (INR) wzrastał z 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników i z 2,6 do 3,4 u pacjentów, a w bardzo rzadkich przypadkach informowano o podwyższeniu INR. Czas protrombinowy należy ocenić przed rozpoczęciem terapii i odpowiednio często w początkowym okresie, a procedurę powtórzyć przy zmianie dawki lub przerwaniu stosowania symwastatyny.

Najczęstsze działania niepożądane statyn dotyczą przewodu pokarmowego; do innych zgłaszanych należą ból głowy, wysypki skórne, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, bezsenność oraz zaburzenia smaku. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo rzadko anafilaksja. Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko bezsenność; z częstością nieznaną depresja. Zaburzenia układu nerwowego: rzadko ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; bardzo rzadko zaburzenia pamięci; z częstością nieznaną miastenia. Zaburzenia oka: rzadko niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia; z częstością nieznaną miastenia oczna. Zaburzenia układu oddechowego: z częstością nieznaną śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: rzadko zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko zapalenie wątroby/żółtaczka; bardzo rzadko niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rzadko wysypka, świąd, łysienie; bardzo rzadko polekowe zmiany liszajowate. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: rzadko miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez, bóle mięśniowe, kurcze mięśni; bardzo rzadko zerwanie mięśni; z częstością nieznaną tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna, oraz immunozależna miopatia martwicza. Miopatia jest zależna od dawki – w badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę występowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%). Immunozależna miopatia martwicza to bardzo rzadka miopatia autoimmunologiczna występująca w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu; charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia, a poprawa następuje po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bardzo rzadko ginekomastia; z częstością nieznaną zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne: rzadko astenia. W rzadkich przypadkach opisywano zespół nadwrażliwości, przebiegający z jednym lub więcej objawami: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: rzadko zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT, γ-glutamylotranspeptydazy), podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. Ponadto zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną, z obserwowanym zmiennym czasem do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów. Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano również zaburzenia snu, w tym koszmary senne, zaburzenia seksualne oraz cukrzycę, której częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Ze statynami wiązano rzadkie przypadki trombocytopenii; przy symwastatynie opisano ciężką plamicę małopłytkową, z początkiem od 1–2 dni do 11–12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Do rzadkich powikłań mięśniowych należy rabdomioliza, obejmująca ciężkie uszkodzenie mięśni, znaczne zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej i mioglobinurię prowadzącą do niewydolności nerek, która prowadziła do zgonów. Ryzyko toksyczności mięśniowej jest większe u pacjentów ze złożonymi problemami zdrowotnymi, w tym z niewydolnością nerek i prawdopodobnie z zaburzeniami endokrynologicznymi, takimi jak niedoczynność tarczycy. Dzieci i młodzież: w 48-tygodniowym badaniu u dzieci i młodzieży w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną profil bezpieczeństwa i tolerancji w grupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie leczonej placebo. Długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany, a dane po jednym roku leczenia są niewystarczające.

Przeciwwskazana w ciąży, a także u kobiet planujących ciążę oraz przy jej podejrzeniu. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży; nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet ciężarnych. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Mimo to w analizie ok. 200 ciąż prospektywnie obserwowanych w pierwszym trymestrze z ekspozycją na symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA częstość wad wrodzonych nie była większa niż w populacji ogólnej; liczba przypadków była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost częstości wad rozwojowych względem częstości ogólnej. Mechanistyczna podstawa przeciwwskazania: choć brak dowodów, że wady wrodzone u potomstwa matek eksponowanych różnią się od obserwowanych w populacji, leczenie w ciąży może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu – prekursora biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą, więc przerwanie leczenia hipolipemizującego podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Leczenie należy wstrzymać na czas ciąży lub do momentu jej wykluczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka, a symwastatyna może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt, karmienie piersią jest przeciwwskazane u leczonych kobiet. Płodność: brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność.

Brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Rzadko możliwe zawroty głowy zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu.

Nieaktywny lakton; in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiadającego beta-hydroksykwasu – silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA; hydroliza zachodzi głównie w wątrobie, w osoczu ludzkim bardzo powoli. Wchłanianie: dobrze wchłaniana, ze znacznym wychwytem wątrobowym (efekt pierwszego przejścia) zależnym od przepływu krwi przez wątrobę; wątroba jest głównym miejscem działania formy aktywnej. Do krążenia ogólnego w postaci beta-hydroksykwasu dostaje się <5% dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu po ok. 1–2 h. Pokarm nie wpływa na wchłanianie. Brak kumulacji po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja: symwastatyna i jej aktywne metabolity wiązane z białkami osocza w >95%. Metabolizm: substrat CYP3A4. Głównymi metabolitami w osoczu ludzkim są beta-hydroksykwas oraz cztery inne aktywne metabolity. Kwas symwastatyny jest aktywnie wychwytywany przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego OATP1B1. Substrat transportera BCRP. Eliminacja: po podaniu doustnym znakowanej substancji w ciągu 96 h 13% dawki wydalane z moczem, a 60% z kałem; frakcja kałowa odpowiada wchłoniętym metabolitom wydalonym z żółcią oraz części niewchłoniętej. Po podaniu dożylnym beta-hydroksykwasu okres półtrwania wynosi przeciętnie 1,9 h. Po dawce dożylnej jedynie ok. 0,3% wydalane w moczu w postaci inhibitorów. Zaburzenia czynności nerek: nie podlega istotnemu wydalaniu nerkowemu i nie wymaga modyfikacji dawki w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek. W ciężkiej niewydolności nerek zalecana dawka początkowa to 5 mg raz na dobę, a dawki powyżej 10 mg raz na dobę należy stosować ostrożnie. Chorzy z ciężką niewydolnością nerek mogą być narażeni na zwiększone ryzyko miopatii lub rabdomiolizy. Czynność wątroby: nie stosować przy czynnej chorobie wątroby. czynność wątroby ocenia się przed rozpoczęciem leczenia i następnie zależnie od wskazań klinicznych; nie stosować u osób z niewyjaśnionym, trwale zwiększonym stężeniem aminotransferaz w surowicy oraz odstawić w razie znacznego lub utrzymującego się wzrostu. Polimorfizm SLCO1B1: nosiciele allelu c.521T>C genu SLCO1B1 mają zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. ekspozycja (AUC) na kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygot (CT) i 221% u homozygot (CC) względem genotypu TT; allel C występuje u 18% populacji europejskiej. Zwiększona ekspozycja na kwas symwastatyny może prowadzić do wzrostu ryzyka rabdomiolizy.