Syponimod

Lek immunosupresyjny; modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P); kod ATC L04AE03. Wybiórczo wiąże się z dwoma z pięciu receptorów sprzężonych z białkami G dla S1P – S1P1 i S1P5. Jako czynnościowy antagonista receptorów S1P1 na limfocytach hamuje wyjście limfocytów z węzłów chłonnych. Ogranicza to ponowne krążenie limfocytów T w ośrodkowym układzie nerwowym i zmniejsza tam stan zapalny. Działanie farmakodynamiczne: zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w ciągu 6 godzin od pierwszej dawki, wskutek odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Podczas ciągłego codziennego stosowania liczba limfocytów stale maleje do wartości minimalnej odpowiadającej 20–30% wartości wyjściowej i mała liczba limfocytów utrzymuje się w trakcie codziennego podawania. U większości pacjentów liczba limfocytów wraca do wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Resztkowe zmniejszenie liczby limfocytów może utrzymywać się do 3–4 tygodni po ostatniej dawce. Wpływ na serce: przemijające zwolnienie akcji serca i przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia, mechanistycznie związane z aktywacją dokomórkowych prostowniczych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (GIRK) poprzez stymulację receptora S1P1, prowadzącą do hiperpolaryzacji komórek i zmniejszonej pobudliwości. Ze względu na czynnościowy antagonizm receptorów S1P1 stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia sukcesywnie zmniejsza czułość kanałów GIRK aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej.

Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (SPMS) u dorosłych, z aktywnością choroby potwierdzoną nawrotami lub cechami aktywności zapalnej w badaniach obrazowych.

Podanie doustne; przyjmowany z pokarmem lub bez pokarmu; tabletki powlekane połykane w całości, popijane wodą. Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przed rozpoczęciem konieczne badanie genotypu CYP2C9 w celu określenia metabolizmu leku przy udziale CYP2C9. Przy genotypie CYP2C9*3*3 nie należy stosować siponimodu. Rozpoczęcie leczenia – od opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki wystarczającego na 5 dni. Stopniowe zwiększanie: 0,25 mg raz na dobę w 1. i 2. dniu, następnie 0,5 mg w 3. dniu, 0,75 mg w 4. dniu i 1,25 mg w 5. dniu, tak by w 6. dniu osiągnąć dawkę podtrzymującą. Podczas pierwszych 6 dni dawkę dobową przyjmuje się raz na dobę rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka podtrzymująca: 2 mg raz na dobę u pacjentów ze wszystkimi innymi genotypami CYP2C9. Przy genotypie CYP2C9*2*3 lub *1*3 – 1 mg raz na dobę. Pominięcie dawki: jeśli w ciągu pierwszych 6 dni pominięto stopniowo zwiększaną dawkę jednego dnia, leczenie należy rozpocząć ponownie od nowego opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki. Po 6. dniu – przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie, bez podwajania kolejnej dawki. Ponowne rozpoczęcie po przerwie: gdy leczenie podtrzymujące przerwano na 4 lub więcej kolejnych dawek dobowych, wznowienie wymaga nowego opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki. Szczególne populacje: Podeszły wiek – nie badano u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (w badaniach uczestniczyli pacjenci w wieku do 61 lat); stosować z ostrożnością z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek – dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby – nie wolno stosować w ciężkich zaburzeniach (klasy C w skali Child-Pugh). W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach dostosowanie dawki nie jest konieczne, lecz należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia. Dzieci i młodzież – bezpieczeństwo i skuteczność w wieku od 0 do 18 lat nie zostały określone; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję - zespół niedoboru odporności - postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub kryptokokowe zapalenie opon mózgowych w wywiadzie - czynne nowotwory złośliwe - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh) - zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijający atak niedokrwienny, zaostrzenie niewydolności serca wymagające leczenia szpitalnego lub niewydolność serca klasy III/IV wg NYHA w ciągu ostatnich 6 miesięcy - blok AV drugiego stopnia typu Mobitz II, blok AV trzeciego stopnia, blok zatokowo-przedsionkowy lub zespół chorego węzła zatokowego w wywiadzie bez wszczepionego rozrusznika - homozygotyczny genotyp CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3, słabo metabolizujący) - ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji Ostrożnie: - jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne, w tym kortykosteroidy, ze względu na addycyjny wpływ na układ immunologiczny - cukrzyca, zapalenie błony naczyniowej w wywiadzie lub wcześniejsza/współwystępująca choroba siatkówki, z uwagi na ryzyko obrzęku plamki żółtej - istotne wcześniejsze wydłużenie odstępu QT lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT o właściwościach arytmogennych - jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (chinidyna, prokainamid) lub klasy III (amiodaron, sotalol) podczas rozpoczynania leczenia, z ryzykiem torsade de pointes - jednoczesne stosowanie leków blokujących kanały wapniowe spowalniających czynność serca (werapamil, diltiazem) lub innych substancji zmniejszających częstość akcji serca (iwabradyna, digoksyna), z ryzykiem ciężkiej bradykardii i bloku serca - jednoczesne leczenie lekami beta-adrenolitycznymi ze względu na nasilone działanie bradyarytmiczne - bradykardia zatokowa lub blok AV drugiego stopnia typu Mobitz I w wywiadzie, wymagające obserwacji po pierwszej dawce - istotna choroba wątroby w wywiadzie - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - rozpoczynanie leczenia po wcześniejszej terapii alemtuzumabem, którego nie zaleca się - stosowanie leków immunosupresyjnych przez 3–4 tygodnie po ostatniej dawce, z uwagi na resztkowe działanie na układ immunologiczny - nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące i immunosupresyjne: jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności ze względu na ryzyko addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, także w tygodniach po zakończeniu podawania tych produktów. Po alemtuzumabie: z uwagi na charakter i długi czas trwania działania immunosupresyjnego alemtuzumabu nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem, chyba że korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem. Leki wpływające na serce: przy rozpoczynaniu terapii nie należy stosować siponimodu u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), leki wydłużające odstęp QT o właściwościach arytmogennych, leki blokujące kanały wapniowe zmniejszające częstość akcji serca (werapamil, diltiazem) ani innych substancji zwalniających rytm (iwabradyna, digoksyna) z powodu potencjalnego addycyjnego wpływu na częstość akcji serca. Jednoczesne stosowanie tych substancji w fazie rozpoczynania leczenia może wywołać ciężką bradykardię i blok serca. Przed rozważeniem leczenia wskazana konsultacja kardiologiczna dotycząca zmiany na leki niezwalniające rytmu lub odpowiedniego monitorowania podczas rozpoczynania terapii. Leki beta-adrenolityczne: wymagana ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia siponimodem u pacjentów otrzymujących beta-adrenolityki ze względu na addycyjne zwalnianie rytmu serca. Beta-adrenolityk można natomiast włączyć u pacjentów już otrzymujących stałe dawki siponimodu. Dołączenie propranololu po osiągnięciu stanu stacjonarnego siponimodu daje mniejsze (mniej niż addycyjne) ujemne działanie chronotropowe niż w sytuacji odwrotnej, gdy siponimod dołączano do ustalonego leczenia propranololem (wpływ addycyjny). Szczepienia: żywe atenuowane szczepionki mogą zwiększać ryzyko zakażeń, dlatego należy ich unikać w trakcie leczenia i przez 4 tygodnie po jego zakończeniu. W trakcie leczenia i przez okres do 4 tygodni po nim szczepienia mogą być mniej skuteczne. Skuteczność szczepienia uznaje się za zachowaną, jeśli leczenie przerwie się na 1 tydzień przed szczepieniem do 4 tygodni po nim. Jednoczesne leczenie siponimodem obniżało odpowiedź na szczepionki przeciw grypie (o ok. 15–30%), natomiast nie zmieniało skuteczności szczepionki PPV 23. Wpływ innych leków na farmakokinetykę siponimodu: głównym enzymem metabolizującym jest CYP2C9 (odpowiada za 79,5% metabolizmu u intensywnie metabolizujących z genotypem CYP2C9*1*1), pozostała eliminacja przypada na różne inne cytochromy o niewielkim udziale. Inhibitory CYP2C9: nie zaleca się łączenia z umiarkowanymi ani silnymi inhibitorami CYP2C9, gdyż przewiduje się klinicznie istotne, odpowiednio 2- i 4-krotne zwiększenie ekspozycji na siponimod. Flukonazol (umiarkowany inhibitor CYP2C9) w dawce 200 mg/dobę zwiększał AUC pojedynczej dawki 4 mg siponimodu 2-krotnie u ochotników z genotypem CYP2C9*1*1. Induktory CYP2C9 i CYP3A4: siponimod można łączyć z większością induktorów CYP2C9 i CYP3A4. Ze względu na spodziewane zmniejszenie ekspozycji należy rozważyć zasadność leczenia przy łączeniu z podwójnymi silnymi induktorami CYP3A4/umiarkowanymi induktorami CYP2C9 (np. ryfampicyna, karbamazepina) u wszystkich pacjentów, niezależnie od genotypu. Ryfampicyna 600 mg zmniejszała AUCtau,ss i Cmax,ss siponimodu (dawka 2 mg) odpowiednio o 57% i 45% u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*1. Podobnie przy umiarkowanych induktorach CYP3A4 (np. efawirenz, modafinil) u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*3 lub *2*3; największe przewidywane zmniejszenie ekspozycji o 35% (AUC) i 39% (Cmax) przy skojarzeniu siponimodu 1 mg/dobę z efawirenzem 600 mg/dobę u genotypu CYP2C9*1*3. Doustne środki antykoncepcyjne: siponimod nie wpływał klinicznie istotnie na farmakokinetykę ani farmakodynamikę złożonego środka zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel, a jego skuteczność antykoncepcyjna była zachowana. Nie oczekuje się wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających inne progestageny.

Najczęściej: ból głowy (15%) i nadciśnienie tętnicze (12,6%). Nowotwory: rak podstawnokomórkowy (często); niezbyt często rak kolczystokomórkowy i czerniak złośliwy. Krew: często limfopenia. Układ immunologiczny: rzadko zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej (IRIS). Układ nerwowy: bardzo często ból głowy; często zawroty głowy, napady drgawkowe, drżenie; napady drgawkowe zgłaszano u 1,7% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Narząd wzroku: często obrzęk plamki żółtej – zgłaszany częściej u pacjentów otrzymujących siponimod (1,8%) niż otrzymujących placebo (0,2%); większość przypadków wystąpiła w ciągu 3 do 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, choć zgłaszano też przypadki po ponad 6 miesiącach. Może przebiegać z nieostrym widzeniem lub pogorszeniem ostrości wzroku, bądź bezobjawowo i zostać rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego; na ogół zmniejsza się lub ustępuje samoistnie po przerwaniu leczenia. Serce: często bradykardia oraz blok przedsionkowo-komorowy (pierwszego i drugiego stopnia). Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego; bradykardię zgłaszano u 6,2% pacjentów wobec 3,1% w grupie placebo, a blok AV u 1,7% wobec 0,7% placebo. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki. Zmniejszenie częstości akcji serca jest przemijające i zależne od dawki, z efektem plateau po dawkach ≥5 mg; bloki AV i zahamowania zatokowe wykrywano częściej niż przy placebo. Większość bloków AV i zahamowań zatokowych występowała po dawkach większych od dawki terapeutycznej 2 mg, znacznie częściej u pacjentów niepoddanych stopniowemu zwiększaniu dawki. Zmniejszenie częstości akcji serca można odwrócić za pomocą atropiny lub izoprenaliny. Naczynia: bardzo często nadciśnienie tętnicze – częstsze niż przy placebo (12,6% vs 9,0%). Wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia pojawia się na wczesnym etapie leczenia, osiąga maksimum po ok. 6 miesiącach (skurczowe 3 mmHg, rozkurczowe 1,2 mmHg), następnie pozostaje stabilny i utrzymuje się w miarę kontynuowania leczenia. Przewód pokarmowy: często nudności, biegunka. Układ mięśniowo-szkieletowy: często ból kończyny. Zaburzenia ogólne: często obrzęk obwodowy, astenia. Badania: bardzo często zwiększenie wyników badań czynności wątroby; często zmniejszenie wyników badań czynności płuc. Zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie AlAT); w badaniu III fazy podwyższone próby wątrobowe częstsze niż przy placebo (11,3% vs 3,1%), głównie AlAT/AspAT i GGT. W większości przypadków zwiększenie wystąpiło w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia; AlAT powracała do normy w ciągu około 1 miesiąca po przerwaniu. Zakażenia: całkowita częstość zakażeń porównywalna z placebo (49,0% vs 49,1%), jednak zwiększenie częstości zakażeń wirusem półpaśca (2,5% vs 0,7%). Występowały przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca; zgłaszano także kryptokokowe zapalenie opon mózgowych. Układ oddechowy: nieznaczne zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO); średnia zmiana FEV1 -0,1 l w 3. i 6. miesiącu, bez zmian w grupie placebo. Nieco większy spadek (ok. 0,15 l) u pacjentów z zaburzeniami układu oddechowego, jak POChP lub astma; w leczeniu długotrwałym bez klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych ani zwiększenia liczby przypadków kaszlu lub duszności.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na zarodek i płód u szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów – obumarcie zarodka i płodu oraz wady kośćca lub narządów trzewnych – przy ekspozycji zbliżonej do występującej u ludzi po dawce dobowej 2 mg. W przypadku innego modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanu obserwowano 2-krotnie większe ryzyko ciężkich wad wrodzonych po podaniu w ciąży niż w populacji ogólnej. Przeciwwskazany także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym konieczny ujemny wynik testu ciążowego oraz poradnictwo dotyczące poważnego ryzyka dla płodu. Skuteczną antykoncepcję należy stosować podczas leczenia i przez co najmniej dziesięć dni po ostatniej dawce. Odstawienie zaleca się co najmniej 10 dni przed planowaną ciążą. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia lek należy odstawić, udzielić porady o ryzyku dla płodu oraz wykonać badania ultrasonograficzne. Przy przerwaniu leczenia z powodu planowanej ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby. Laktacja: przeciwwskazany – nie stosować w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy substancja lub jej główne metabolity przenikają do mleka kobiecego; u szczurów przenikanie do mleka wykazano. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie oceniano; w badaniach nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców szczura i małpy ani na parametry płodności u szczurów.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na początku leczenia mogą jednak sporadycznie wystąpić zawroty głowy, dlatego w pierwszej dobie po rozpoczęciu terapii nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: Tmax po wielokrotnym podaniu doustnym ok. 4 h (zakres 2–12 h); wchłaniany w dużym stopniu (≥70%); bezwzględna biodostępność ok. 84%. Pokarm nie wpływa na ekspozycję ogólnoustrojową (mimo opóźnienia Tmax do 8 h), można przyjmować niezależnie od posiłków. Stan stacjonarny osiągany po ok. 6 dniach podawania raz na dobę; stężenia w stanie stacjonarnym ok. 2–3-krotnie większe niż po dawce początkowej. Kinetyka liniowa – proporcjonalny wzrost stężenia w zakresie dawek 0,3–20 mg raz na dobę. Dystrybucja: umiarkowana objętość dystrybucji ok. 124 l; łatwo przenika przez barierę krew-mózg; wiązanie z białkami >99,9% u osób zdrowych oraz z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Metabolizm: intensywnie metabolizowany, głównie przez polimorficzny CYP2C9 (79,5% u intensywnie metabolizujących z genotypem CYP2C9*1*1); udział w eliminacji zależny od genotypu i aktywności enzymu. Pozostała eliminacja przez inne cytochromy, w tym CYP3A4 (6,4%), o mniejszym znaczeniu. Nie przewiduje się, aby główne metabolity M3 i M17 przyczyniały się do działania klinicznego ani bezpieczeństwa. Eliminacja: pozorny klirens układowy (CL/F) u pacjentów z SM ok. 3,11 l/h; pozorny okres półtrwania ok. 30 h. Usuwany z krążenia głównie drogą przemian metabolicznych i wydalania z żółcią/kałem; postać niezmieniona niewykrywalna w moczu. Genotyp CYP2C9: genotypy *1*1 i *1*2 – intensywnie metabolizujący; *2*2 i *1*3 – umiarkowanie; *2*3 i *3*3 – słabo metabolizujący. Ekspozycja większa o ok. 25%, 61%, 91% i 284% u genotypów odpowiednio *2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 w porównaniu z *1*1. Interakcje metaboliczne: umiarkowane inhibitory CYP2C9 zwiększają ekspozycję maks. ok. 2-krotnie (AUC) i 1,6-krotnie (Cmax), silne inhibitory CYP2C9 – ok. 4-krotnie względem *1*1; nie zaleca się jednoczesnego stosowania umiarkowanych ani silnych inhibitorów CYP2C9. Silny inhibitor CYP3A4 klarytromycyna zwiększał AUC siponimodu jedynie 1,09-krotnie – bez znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek; okres półtrwania i Cmax porównywalne z osobami zdrowymi, AUC tylko nieznacznie zwiększone (o 23–33%) w ciężkich zaburzeniach. Wpływu schyłkowej niewydolności nerek i hemodializy nie badano; ze względu na duże wiązanie z białkami (>99,9%) hemodializa nie powinna zmieniać stężeń – nie przewiduje się dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie wolno stosować w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; w łagodnych i umiarkowanych – bez konieczności dostosowania dawki. AUC niezwiązanego siponimodu większe o 15% i 50% odpowiednio w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach; okres półtrwania niezmieniony. Populacje szczególne: brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), lecz zalecana ostrożność (do badań nie włączono pacjentów >61 lat). Brak konieczności dostosowania dawki w zależności od płci; brak wpływu pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę.