Tafamidis

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na układ nerwowy; kod ATC N07XX08. Tafamidis jest selektywnym stabilizatorem TTR. Mechanizm: wiąże się z TTR w miejscach wiązania tyroksyny, stabilizując jej tetramer i spowalniając dysocjację do monomerów, będącą etapem limitującym szybkość procesu amyloidogenezy. Wiązanie zachodzi w sposób ujemnie kooperatywny z dwoma miejscami wiążącymi tyroksynę na natywnej, tetramerycznej formie transtyretyny, co zapobiega jej dysocjacji do monomerów. Podstawy patofizjologiczne: pofałdowane monomery podlegają częściowej denaturacji, dając alternatywnie pofałdowane, monomerowe, amyloidogenowe związki pośrednie, które następnie ulegają nieprawidłowej integracji w rozpuszczalne oligomery, protofilamenty, filamenty i włókienka amyloidowe. Odkładanie się nierozpuszczalnych białek fibrylarnych (amyloidów) w tkankach w takich ilościach zaburza prawidłowe funkcjonowanie zajętych struktur. Podstawa terapeutyczna: hamowanie dysocjacji tetrameru TTR daje podstawę do zastosowania u pacjentów z ATTR-CM, a także w celu spowolnienia progresji choroby u pacjentów z ATTR-PN stopnia 1. Marker farmakodynamiczny: test stabilizacji TTR, oceniający stabilność struktury tetrameru TTR. Stabilizowany jest zarówno tetramer TTR typu dzikiego, jak i tetramer 14 wariantów mutacyjnych TTR badanych klinicznie po podawaniu tafamidisu raz na dobę, oraz tetramer 25 wariantów mutacyjnych TTR badanych w warunkach ex vivo, co łącznie obejmuje 40 amyloidogennych genotypów TTR.

Amyloidoza transtyretynowa u dorosłych – postać dziedziczna lub typu dzikiego, z kardiomiopatią (ATTR-CM). Amyloidoza transtyretynowa u dorosłych z objawową polineuropatią stopnia 1., w celu opóźnienia wystąpienia obwodowych zaburzeń neurologicznych.

Podanie doustne; kapsułki miękkie połyka się w całości, bez kruszenia i dzielenia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tafamidis i megluminian tafamidisu nie są wymienne w przeliczeniu na mg. Tafamidis 61 mg odpowiada 80 mg megluminianu tafamidisu. Kardiomiopatia amyloidowa transtyretynowa (ATTR-CM): tafamidis 61 mg doustnie raz na dobę. Leczenie rozpoczynać jak najwcześniej w przebiegu choroby, gdy korzyści kliniczne podczas progresji choroby mogą być bardziej widoczne. Przy bardziej zaawansowanym uszkodzeniu serca, np. klasy III wg NYHA, decyzję o rozpoczęciu lub kontynuowaniu leczenia podejmuje lekarz doświadczony w leczeniu amyloidozy lub kardiomiopatii według własnego uznania. W klasie IV wg NYHA dane kliniczne są ograniczone. Transtyretynowa polineuropatia amyloidowa (ATTR-PN): megluminian tafamidisu 20 mg doustnie raz na dobę. Wymioty po podaniu: przy stwierdzeniu nienaruszonej kapsułki w wymiocinach zastosować, o ile możliwe, dodatkową dawkę; jeśli kapsułki nie stwierdzono, dodatkowa dawka niepotrzebna, a kolejną dawkę przyjąć następnego dnia o wyznaczonej porze. Populacje szczególne: podeszły wiek (≥65 lat) – bez dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek oraz łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – bez dostosowania dawki. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) – dane ograniczone. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – brak badań, zalecana ostrożność. Dzieci i młodzież – stosowanie nie jest właściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością Ostrożnie: - pacjenci po przeszczepieniu narządu, u których należy przerwać leczenie z powodu braku danych - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji, którą należy kontynuować przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia - możliwość podwyższenia prób wątrobowych oraz zmniejszenia stężenia tyroksyny - jednoczesne stosowanie substratów białka oporności raka piersi (BCRP), którego ekspozycja może wzrosnąć

Nie indukuje ani nie hamuje izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. In vitro hamuje transporter błonowy BCRP (IC50 = 1,16 µM), co przy istotnych klinicznie stężeniach może powodować interakcje z substratami tego transportera – m.in. metotreksatem, rosuwastatyną, atorwastatyną, apiksabanem, rywaroksabanem, imatynibem. Przy wielokrotnym podaniu dobowej dawki 61 mg ekspozycja na rosuwastatynę (substrat BCRP) zwiększała się około 2-krotnie. W trakcie jednoczesnego stosowania wskazane jest monitorowanie działań niepożądanych związanych z substratem BCRP; można rozważyć zmniejszenie jego dawki. Hamuje również transportery wychwytu anionów organicznych OAT1 i OAT3 (IC50 odpowiednio 2,9 µM i 2,36 µM), co przy istotnych klinicznie stężeniach może powodować interakcje z ich substratami – m.in. niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, bumetanidem, furosemidem, lamiwudyną, oseltamiwirem, tenofowirem, gancyklowirem, adefowirem, cydofowirem, zydowudyną, zalcytabiną. Przewidywane zmiany AUC substratów OAT1 i OAT3 są jednak mniejsze niż 1,25, dlatego hamowanie tych transporterów nie powinno powodować klinicznie znaczących interakcji. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: może zmniejszać stężenie tyroksyny całkowitej w surowicy bez zmiany stężenia wolnej tyroksyny (T4) ani TSH. Zmiana ta może wynikać ze zmniejszonego wiązania tyroksyny z TTR lub jej wypierania z TTR wskutek wysokiego powinowactwa tafamidisu do receptora tyroksyny TTR; nie stwierdzono objawów klinicznych korespondujących z zaburzeniami czynności tarczycy.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozwój. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ze względu na długi okres półtrwania kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez miesiąc po jego zakończeniu. Laktacja: dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie do mleka, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: w badaniach nieklinicznych nie stwierdzono zaburzeń płodności.

Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznego uznaje się, że tafamidis nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym na czczo Cmax osiągane w medianie czasu 4 godz. dla tafamidisu 61 mg oraz 2 godz. dla megluminianu tafamidisu 80 mg (4×20 mg). Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek zmienia szybkość, ale nie stopień wchłaniania – możliwe podawanie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza wysokie (>99%). Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 16 litrów dla tafamidisu, a 18,5 litra dla megluminianu tafamidisu. Powinowactwo do TTR większe niż do albuminy, dlatego w osoczu wiąże się preferencyjnie z TTR mimo znacznie wyższego stężenia albuminy (600 μM) niż TTR (3,6 μM). Metabolizm i eliminacja: brak wyraźnych dowodów wydzielania z żółcią u ludzi; dane przedkliniczne wskazują na metabolizm w drodze glukuronidacji i wydzielanie z żółcią; przyjmuje się analogiczny szlak u ludzi, gdyż ok. 59% dawki obecne jest w kale, a ok. 22% w moczu. Pozorny klirens po podaniu doustnym: 0,228 l/godz. dla megluminianu tafamidisu oraz 0,263 l/godz. dla tafamidisu, przy średnim okresie półtrwania w populacji ok. 49 godz. Parametry farmakokinetyczne podobne po podaniu pojedynczym i wielokrotnym (megluminian 20 mg), co wskazuje na brak indukcji lub hamowania metabolizmu. Stan stacjonarny osiągany do 14. dnia. Liniowość: ekspozycja rosła wraz z dawkowaniem do dawki pojedynczej 480 mg i dawek wielokrotnych do 80 mg/dobę, w sposób proporcjonalny lub prawie proporcjonalny; klirens niezmienny w czasie. Względna dostępność biologiczna tafamidisu 61 mg podobna do megluminianu tafamidisu 80 mg w stanie stacjonarnym; obie postaci nie są wymienne w przeliczeniu na mg. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (Child-Pugh 7–9) zmniejszona ekspozycja ogólnoustrojowa (o ok. 40%) i zwiększony całkowity klirens (0,52 l/godz. vs 0,31 l/godz.) wskutek zwiększonej frakcji niezwiązanej. Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdyż zmniejszonemu stężeniu TTR odpowiada wystarczająca stechiometria dla stabilizacji tetrameru. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nieznana. Zaburzenia czynności nerek: wpływ klirensu kreatyniny oceniano u pacjentów z klirensem >18 ml/min; brak różnicy w pozornym klirensie u pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min w porównaniu z ≥80 ml/min. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w zaburzeniach czynności nerek. Podeszły wiek: u osób ≥65 lat pozorny klirens w stanie stacjonarnym przeciętnie o 15% mniejszy niż u młodszych. Potencjał interakcji: nie hamuje znacząco izoenzymów CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6; nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji z powodu indukcji CYP1A2, CYP2B6 czy CYP3A4. Mało prawdopodobne interakcje z substratami UGT ogólnoustrojowo; może hamować jelitową UGT1A1. Niski potencjał hamowania P-gp (MDR1) ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym, a także OCT2, MATE1, MATE2K oraz OATP1B1 i OATP1B3 w istotnych klinicznie stężeniach.