Takrolimus

Silny lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów kalcyneuryny, makrolidowy (makrolaktamowy) antybiotyk immunosupresyjny wytwarzany przez Streptomyces tsukubaensis, o działaniu zbliżonym do cyklosporyny. Na poziomie molekularnym działanie pośredniczone jest przez wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku; kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając transkrypcji i aktywacji genów limfokin. Efektem jest zahamowanie wytwarzania limfokin, takich jak interleukina-2, oraz zahamowanie aktywacji limfocytów T, co skutkuje immunosupresją. W szczególności hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Ponadto hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (interleukiny-2, -3 oraz γ-interferonu) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Przy stosowaniu miejscowym w atopowym zapaleniu skóry: poprzez wiązanie ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12) hamuje zależne od wapnia kaskady przenoszenia sygnałów w limfocytach T, zapobiegając transkrypcji i syntezie IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i innych cytokin, takich jak GM-CSF, TNF-α i IFN-γ. In vitro, w izolowanych ze zdrowej ludzkiej skóry komórkach Langerhansa, hamuje ich aktywujące działanie na limfocyty T; wykazano także hamowanie uwalniania mediatorów zapalenia z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u biorców alogenicznych przeszczepów nerki, wątroby lub serca – u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, będących biorcami alogenicznych przeszczepów nerki, wątroby lub serca; wg innej postaci – u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie odrzucania przeszczepu: w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży; wg innej postaci – u dorosłych pacjentów. Stosowanie miejscowe (maść) – u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. U dzieci w wieku 2 lat i powyżej – leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w przypadkach, gdy konwencjonalne leczenie, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów nie przyniosło oczekiwanego rezultatu. Leczenie podtrzymujące: umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni.

Zasady ogólne: dawki początkowe mają charakter orientacyjny; dawkowanie ustala się indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji oraz monitorowania stężenia leku we krwi. W początkowym okresie pooperacyjnym podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi; dawki mogą się różnić w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję – nie ma ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Przeszczep nerki – dorośli. Postać o natychmiastowym uwalnianiu (dwa razy na dobę): doustnie 0,20–0,30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, rozpoczynając w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli podanie doustne nie jest możliwe ze względu na stan kliniczny pacjenta – dożylnie 0,05–0,10 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Postać o przedłużonym uwalnianiu (raz na dobę): 0,20–0,30 mg/kg mc./dobę raz na dobę rano, rozpoczynając w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Przeszczep nerki – dzieci. Początkowa dawka doustna 0,30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych; gdy podanie doustne niemożliwe – dożylnie 0,075–0,100 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Przeszczep wątroby – dorośli. Postać o natychmiastowym uwalnianiu: doustnie 0,10–0,20 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, rozpoczynając około 12 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego; przy braku możliwości podania doustnego – dożylnie 0,01–0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłej infuzji przez 24 godziny. Postać o przedłużonym uwalnianiu: 0,10–0,20 mg/kg mc./dobę raz na dobę rano, rozpoczynając od około 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Przeszczep wątroby – dzieci. Początkowa dawka doustna 0,30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych; przy braku możliwości podania doustnego – dożylnie 0,05 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Przeszczep serca – dorośli. Możliwe stosowanie w skojarzeniu z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie podawania takrolimusu) lub bez indukcji u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym. Po indukcji przeciwciałami doustnie 0,075 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, rozpoczynając w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu, zaraz po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Przy braku możliwości podania doustnego – dożylnie 0,01–0,02 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Alternatywny schemat: takrolimus doustnie w ciągu 12 godzin po przeszczepieniu, zastrzeżony dla pacjentów bez zaburzeń czynności narządów (np. nerek), w dawce początkowej 2–4 mg/dobę w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami lub z syrolimusem i kortykosteroidami. Przeszczep serca – dzieci. Stosowano z indukcją lub bez indukcji przeciwciałami. Bez indukcji, przy rozpoczęciu dożylnym: 0,03–0,05 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji, tak aby docelowe stężenie takrolimusu w pełnej krwi wynosiło 15–25 ng/ml. Zmianę na leczenie doustne należy przeprowadzić tak szybko, jak to jest możliwe ze względów klinicznych; pierwsza dawka doustna 0,30 mg/kg mc./dobę, podana od 8 do 12 godzin po zakończeniu leczenia dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, przy rozpoczęciu doustnym: 0,10–0,30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych. Dostosowanie po przeszczepieniu. Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W zależności od narządu, w niektórych przypadkach można odstawić inne jednocześnie stosowane leki immunosupresyjne i kontynuować leczenie skojarzone dwoma lekami, z takrolimusem jako lekiem podstawowym, lub stosować takrolimus w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszego dostosowania dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu. Stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane, może być konieczne zmniejszenie dawki. Po przeszczepie nerki lub wątroby, przy zmianie z innych leków immunosupresyjnych na terapię takrolimusem podawanym dwa razy na dobę – leczenie rozpoczyna się od doustnej dawki początkowej zalecanej w pierwotnej immunosupresji. Po przeszczepie serca w leczeniu odrzucania: u dorosłych doustnie 0,15 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, u dzieci doustnie 0,20–0,30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych (dla postaci o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych 0,15 mg/kg mc./dobę raz na dobę rano). Inne narządy (dane ograniczone). Po przeszczepieniu płuc doustnie 0,10–0,15 mg/kg mc./dobę, po przeszczepieniu trzustki 0,2 mg/kg mc./dobę, a po przeszczepieniu jelit 0,3 mg/kg mc./dobę. Zmiana między postaciami takrolimusu. Postacie o różnym profilu uwalniania nie są zamienne – granulatu nie należy stosować wymiennie z kapsułkami o przedłużonym uwalnianiu ze względu na możliwe klinicznie znaczące różnice biodostępności. Przy zmianie postaci o natychmiastowym uwalnianiu (dwa razy na dobę) na postać o przedłużonym uwalnianiu (raz na dobę): dobowa dawka pozostaje w stosunku 1:1 (mg:mg), przyjmowana rano. Ekspozycja (AUC0-24) dla postaci o przedłużonym uwalnianiu jest wówczas o około 10% mniejsza niż dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Najmniejsze skuteczne stężenia należy oznaczyć przed zmianą i w ciągu 2 tygodni po zmianie, a następnie monitorować i w razie konieczności dostosować dawkę. Przy zmianie granulatu na kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu: dobowa dawka pozostaje w stosunku 1:1 (mg:mg); ekspozycja (AUC) po granulacie jest o około 18% większa niż po kapsułkach. Jeśli nie jest to możliwe, dawkę zaokrągla się w górę do najbardziej zbliżonej możliwej, podając większą część rano, a mniejszą wieczorem. Najmniejsze skuteczne stężenia oznacza się przed zmianą i w ciągu 1 tygodnia po zmianie, a dawkę dostosowuje tak, by utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Zmiana z cyklosporyny na takrolimus. Wymaga ostrożności; nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie rozpoczyna się po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi i ocenie stanu klinicznego; przy zwiększonym stężeniu cyklosporyny podanie należy opóźnić. W praktyce takrolimus rozpoczyna się 12–24 godziny po odstawieniu cyklosporyny, kontynuując monitorowanie jej stężenia, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Monitorowanie stężenia. Zaleca się częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, a ze względu na mały klirens uzyskanie stałego stężenia leku we krwi może trwać nawet kilka dni. Najmniejsze skuteczne stężenie postaci o szybkim uwalnianiu oznacza się około 12 godzin po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, a dla postaci o przedłużonym uwalnianiu – około 24 godziny po dawce, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Kontrola mniej więcej dwa razy w tygodniu we wczesnym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego. Dokładne monitorowanie także przy objawach toksyczności lub ostrego odrzucania przeszczepu, po zmianie postaci, po dostosowaniu dawki, przy zmianach w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu we krwi. Zakresy docelowe: u większości pacjentów powodzenie leczenia uzyskuje się przy stężeniach poniżej 20 ng/ml. We wczesnym okresie po przeszczepieniu stężenia utrzymywały się zwykle w zakresie 5–20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10–20 ng/ml u biorców nerek i serca. W leczeniu podtrzymującym zwykle 5–15 ng/ml u biorców wątroby, nerki lub serca. Szczególne populacje. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – może być konieczne zmniejszenie dawki dla utrzymania stężenia w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek – czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne, jednak ze względu na potencjalne działanie nefrotoksyczne zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek. Rasa czarna – mogą być potrzebne większe dawki niż u rasy kaukaskiej dla uzyskania podobnych stężeń. Płeć – brak potrzeby odmiennego dawkowania u kobiet i mężczyzn. Osoby w podeszłym wieku – brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawki. Dzieci – zwykle wymagają dawek 1,5–2 razy większych niż dorośli dla osiągnięcia podobnych stężeń we krwi. Sposób podania. Zwykle leczenie rozpoczyna się od podania doustnego. W razie potrzeby granulat można podać z wodą w postaci zawiesiny przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Dla maksymalnego wchłaniania stosuje się na czczo – co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Postać o przedłużonym uwalnianiu przyjmuje się raz na dobę rano; pominiętą poranną dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia, nie stosując dawki podwójnej następnego ranka. Przy rozpoczęciu leczenia dożylnie bezpośrednio po transplantacji dawka dożylna wynosi około 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu. Zastosowanie miejscowe (maść w atopowym zapaleniu skóry). Dostępna w dwóch mocach: 0,03% i 0,1%. Może być stosowana w leczeniu krótkotrwałym lub długotrwałym leczeniu przerywanym; nie należy stosować w sposób ciągły długotrwale. Leczenie fazy ostrej: rozpoczyna się przy pierwszych objawach i stosuje na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do całkowitego lub prawie całkowitego ustąpienia zmian albo ich złagodzenia. Dorośli i młodzież (≥16 lat): rozpoczęcie od maści 0,1% dwa razy na dobę do ustąpienia zmian; przy nawrocie ponowne rozpoczęcie 0,1% dwa razy na dobę; gdy stan kliniczny pozwala – zmniejszenie częstości nanoszenia lub zmiana na moc 0,03%. Poprawa zwykle w ciągu jednego tygodnia; brak poprawy po dwóch tygodniach nakazuje rozważenie innych opcji leczenia. Dzieci (≥2 lata): maść 0,03% dwa razy na dobę przez okres do trzech tygodni, następnie raz na dobę do ustąpienia zmian. Nie stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące: właściwe u pacjentów odpowiadających na leczenie dwa razy na dobę trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne). Dorośli i młodzież (≥16 lat): maść 0,1% raz na dobę przez dwa dni w tygodniu na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem, z 2–3-dniowymi przerwami między nanoszeniem. Dzieci (≥2 lata): maść 0,03% raz na dobę przez dwa dni w tygodniu, z 2–3-dniowymi przerwami. Po 12 miesiącach leczenia lekarz ocenia zasadność jego kontynuacji, wobec braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego dłużej niż 12 miesięcy. Przy nawrocie objawów powrót do stosowania dwa razy na dobę. Cienką warstwę nanosi się na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry; można stosować na każdą część ciała, w tym twarz, szyję i zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Nie stosować pod opatrunkiem okluzyjnym.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne makrolidy Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, gdzie może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym wydłużenie QT w wywiadzie własnym lub rodzinnym, zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmia i zaburzenia elektrolitowe - rozpoznany lub podejrzewany zespół wrodzonego bądź nabytego wydłużenia odstępu QT - wcześniej stwierdzona choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki jako czynniki ryzyka kardiomiopatii - małe dzieci jako grupa wysokiego ryzyka wymagająca monitorowania kardiologicznego - brak przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA) ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych - czynniki ryzyka aplazji czysto czerwonokrwinkowej, takie jak zakażenie parwowirusem B19 czy jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA - zwiększone ryzyko immunologiczne, np. ponowne przeszczepienie lub obecność przeciwciał swoistych przeciwko układowi HLA, przy ograniczonym doświadczeniu - stosowanie u dzieci w wieku poniżej 18 lat w postaci o przedłużonym uwalnianiu ze względu na ograniczone dane - wady bariery skórnej, takie jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata, uogólniona erytrodermia, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry lub skórna choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, które mogą zwiększać wchłanianie przy stosowaniu miejscowym - wrodzone lub nabyte upośledzenie odporności oraz jednoczesne leczenie lekami immunosupresyjnymi przy stosowaniu miejscowym - zmiany skórne uważane za nowotworowe lub przednowotworowe przy stosowaniu miejscowym - zakażenia skóry, które przed rozpoczęciem leczenia miejscowego należy wyleczyć - długotrwałe stosowanie miejscowe u pacjentów z rozległymi zmianami skórnymi, zwłaszcza u dzieci

Metabolizm zależny od CYP3A4. Takrolimus dostępny układowo jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4, przy dowodach na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego, a wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny. W szlakach farmakokinetycznych takrolimusu bierze udział podrodzina izoenzymów CYP3A oraz glikoproteina P. Inhibitory CYP3A4 (wzrost stężenia). Silne inhibitory CYP3A4 – leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (telitromycyna, troleandomycyna, klarytromycyna, jozamycyna), inhibitory proteazy HIV (rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (telaprewir, boceprewir, i połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego), nefazodon, kobicystat zwiększający farmakokinetykę i inhibitory kinazy idelalizyb, cerytynib – mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. nefrotoksyczności, neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT), co wymaga ścisłego monitorowania; szybkie i gwałtowne wzrosty stężenia takrolimusu mogą wystąpić już 1–3 dni po jednoczesnym podaniu, mimo niezwłocznego zmniejszenia dawki takrolimusu. Ogólna ekspozycja może zwiększać się ponad 5-krotnie, a w skojarzeniu z rytonawirem nawet ponad 50-krotnie. Niemal wszyscy pacjenci mogą wymagać zmniejszenia dawki, a wpływ na stężenia może utrzymywać się przez kilka dni po zakończeniu jednoczesnego podawania. Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4 obejmują flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol, azytromycynę, blokery kanału wapniowego (nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil), amiodaron, danazol, etynyloestradiol, lanzoprazol, omeprazol, leki przeciwko wirusowi HCV elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir, lek przeciwko wirusowi CMV letermowir oraz inhibitory kinazy tyrozynowej nilotynib, kryzotynib, imatynib i (chińskie) produkty roślinne zawierające wyciągi z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera). Substancjami hamującymi metabolizm takrolimusu w warunkach in vitro są ponadto bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen. Grejpfrut lub sok grejpfrutowy może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT); należy ich unikać. Induktory CYP3A4 (spadek stężenia). Silne induktory CYP3A4 – ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, apalutamid, enzalutamid, mitotan lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) – mogą zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania; jeśli nie można tego uniknąć, pacjenci mogą wymagać zwiększenia dawki takrolimusu. W przypadku dziurawca maksymalne stężenia takrolimusu we krwi mogą wystąpić 1–2 tygodnie po jednoczesnym podaniu, a efekt może utrzymywać się 1–2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Umiarkowane induktory CYP3A4 to metamizol, fenobarbital, izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna, newirapina; słabe induktory CYP3A4: flukloksacylina; mogą one zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania. Metamizol jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, i może zmniejszać stężenie takrolimusu w osoczu oraz ograniczać jego skuteczność kliniczną. Kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących mogą zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania, natomiast duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu podane w leczeniu ostrego odrzucania mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Kaspofungina może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania, choć mechanizm interakcji nie został potwierdzony. Nefrotoksyczność i neurotoksyczność. Leki o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym – aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet – mogą nasilać działanie nefrotoksyczne lub neurotoksyczne takrolimusu. Cyklosporyna. Cyklosporyna może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, a ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Potas. Ze względu na możliwość hiperkaliemii należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (amiloryd, triamteren lub spironolakton). Ostrożność jest wskazana przy jednoczesnym stosowaniu z trimetoprymem i kotrimoksazolem (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas; zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory mTOR. Jednoczesne podawanie z inhibitorem mTOR (sirolimus, ewerolimus) może zwiększyć ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Odrębnie sirolimus może zmniejszać stężenia takrolimusu – u stabilnych biorców przeszczepu nerki ekspozycja i stężenia minimalne obniżały się o około 30% w porównaniu z takrolimusem stosowanym samodzielnie. Kannabidiol. Opisywano przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem, prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny P w jelitach, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. Wiązanie z białkami. Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego należy rozważyć możliwe interakcje z innymi substancjami czynnymi o znanym silnym powinowactwie do białek osocza, np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe. Leki prokinetyczne i zobojętniające. Metoklopramid, cymetydyna oraz wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT). Terapia przeciwwirusowa DAA. Leki działające bezpośrednio przeciwwirusowo (DAA) mogą wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby, co może zmniejszać stężenia takrolimusu; jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi. Wpływ takrolimusu na inne leki. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych produktów. Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne, dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania. Takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Może też zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, co należy uwzględnić przy wyborze metody zapobiegania ciąży. Dane o interakcji ze statynami są ograniczone, a dostępne dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu. Może również zwiększać stężenia kwasu mykofenolowego, metabolitu mykofenolanu mofetylu, a ryzyko zakażenia może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu. Ostrożność jest wskazana przy zamianie cyklosporyny, zaburzającej krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, na takrolimus pozbawiony tego działania, gdyż może to zmieniać ekspozycję na kwas mykofenolowy. Szczepionki. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne, a stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje należy unikać. Postać miejscowa. Powyższe interakcje dotyczą ekspozycji układowej; przy stosowaniu miejscowym nie przeprowadzono typowych badań interakcji dla postaci maści, a takrolimus nie ulega metabolizmowi w skórze ludzkiej, co wskazuje na brak możliwości przezskórnych interakcji wpływających na jego metabolizm. Działanie ogólnoustrojowe po miejscowym zastosowaniu maści jest niewielkie (< 1,0 ng/mL) i mało prawdopodobne, aby podlegało wpływom inhibitorów CYP3A4, jednak nie można wykluczyć interakcji i należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu ogólnym znanych inhibitorów CYP3A4 (np. erytromycyna, itrakonazol, ketokonazol i diltiazem) u pacjentów z uogólnioną chorobą i (lub) erytrodermią.

Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów leczniczych. Do najczęściej zgłaszanych reakcji (występujących u > 10% pacjentów) należą drżenie mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność. Zakażenia i nowotwory: podobnie jak przy innych silnie działających immunosupresantach, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu; mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. Zgłaszano zakażenie wirusem CMV, nefropatię związaną z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Opisywano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV, nowotworów złośliwych skóry oraz mięsaka Kaposiego. Zaburzenia metaboliczne: bardzo często cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia; często kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia, zwiększone stężenie triglicerydów, hipofosfatemia; niezbyt często odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia. Krew i układ chłonny: często niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, niemieszczące się w normie wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza; niezbyt często koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, niemieszczące się w normie parametry krzepnięcia krwi i krwawienia, mikroangiopatia zakrzepowa; rzadko plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia; częstość nieznana aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, gorączka neutropeniczna. Zaburzenia immunologiczne: obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne. Układ nerwowy i psychika: bardzo często bezsenność oraz ból głowy i drżenie mięśniowe; często stany splątania i dezorientacja, depresja, objawy niepokoju, omamy, zaburzenia umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, a także zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje i zaburzenie czucia, trudności w pisaniu; niezbyt często zaburzenia psychotyczne oraz encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i udar naczyniowy mózgu, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania, porażenie i niedowład, amnezja; rzadko wzmożone napięcie; bardzo rzadko nużliwość mięśni; częstość nieznana zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Narząd wzroku i słuchu: często schorzenia oczu, niewyraźne widzenie, światłowstręt; niezbyt często zaćma; rzadko ślepota; częstość nieznana neuropatia nerwu wzrokowego; ze strony ucha często szumy uszne, niezbyt często niedosłuch, rzadko nerwowoczuciowa głuchota, bardzo rzadko zaburzenia słuchu. Serce i naczynia: często choroba niedokrwienna serca, tachykardia; niezbyt często niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, kołatanie serca; rzadko wysięk osierdziowy; bardzo rzadko Torsades de pointes. Bardzo często nadciśnienie tętnicze; często zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych; niezbyt często zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał. Układ oddechowy: często śródmiąższowe schorzenia płuc, duszność, wysięk opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa; niezbyt często niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma; rzadko zespół ostrej niewydolności oddechowej. Przewód pokarmowy: bardzo często biegunka, nudności; często objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, puchlina brzuszna, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, wzdęcia, luźne stolce; niezbyt często ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, porażenna niedrożność jelita, refluks żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka; rzadko torbiel rzekoma trzustki, podniedrożność przewodu pokarmowego. Wątroba i drogi żółciowe: często zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka; rzadko wenookluzyjna choroba wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej; bardzo rzadko niewydolność wątroby. Skóra: często wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie; niezbyt często zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło; rzadko martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella); bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona. Układ mięśniowo-szkieletowy: często bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn; niezbyt często zaburzenia stawów; rzadko zmniejszenie ruchliwości. Nerki i drogi moczowe: bardzo często zaburzenie czynności nerek; często niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej; niezbyt często zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz; bardzo rzadko nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko hirsutyzm. Układ rozrodczy: niezbyt często bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy. Zaburzenia ogólne: często gorączka, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, osłabienie, obrzęki, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała; niezbyt często objawy grypopodobne, zdenerwowanie, złe samopoczucie, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury; rzadko upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, pragnienie; bardzo rzadko zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej. Badania diagnostyczne: bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; często zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała; niezbyt często zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; bardzo rzadko nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie. Ze strony powikłań pozabiegowych często pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu. Zespół bólowy indukowany przez inhibitor kalcyneuryny (CISP): opisywany ból kończyn zgłaszano jako część zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (Calcineurinum-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CISP). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi. Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego, a w niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji. Przy podaniu doustnym w porównaniu z dożylnym: podanie doustne wiąże się prawdopodobnie z mniejszą częstością występowania polekowych działań niepożądanych w porównaniu z podaniem dożylnym. Przy stosowaniu miejscowym (na skórę) profil jest odmienny – dominują reakcje w miejscu podania: w badaniach klinicznych około 50% pacjentów doświadczyło różnego rodzaju reakcji niepożądanych pod postacią podrażnienia skóry w miejscu zastosowania. Uczucie pieczenia i świąd były bardzo częste, zazwyczaj łagodne do umiarkowanych, z tendencją do ustępowania w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Rumień był częstą reakcją niepożądaną; często obserwowano także uczucie ciepła, ból, parestezje i wysypkę w miejscu zastosowania. Często występowała nietolerancja alkoholu (wypieki lub podrażnienie skóry po spożyciu napojów alkoholowych). Pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia mieszków włosowych, trądziku lub zakażenia wirusem Herpes. Często zgłaszano miejscowe zakażenie skóry niezależnie od specyficznej etiologii, obejmujące m.in. wyprysk opryszczkowy, zapalenie mieszków włosowych, zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex, zakażenia wywołane wirusami Herpes oraz wysiew ospopodobny Kaposiego. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zakażenie oka wirusem opryszczki oraz trądzik różowaty i plamy soczewicowate. Po wprowadzeniu do obrotu przy stosowaniu maści zgłaszano również nowotwory złośliwe, w tym chłoniaka skóry (np. chłoniak z limfocytów T) i wystąpienie innego rodzaju chłoniaków oraz raka skóry.

Takrolimus przenika przez barierę łożyska. Można rozważyć stosowanie u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Po ekspozycji wewnątrzmacicznej należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza wpływ na nerki). U noworodków istnieje ryzyko hiperkaliemii (częstość 7,2%, tj. 8 na 111), która zazwyczaj ustępuje samoistnie. Na podstawie danych z rejestru ciąż po przeszczepieniu narządów, dotyczących ekspozycji w pierwszym trymestrze, wyniki nie wskazywały na zwiększone ryzyko powstawania poważnych wad wrodzonych. Zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania samoistnych poronień w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Wśród pacjentek po przeszczepieniu nerki obserwowano również większą częstość występowania stanu przedrzucawkowego; dane są jednak niewystarczające, aby wyciągnąć wnioski dotyczące ryzyka. Istnieje ryzyko porodu przedwczesnego – wśród pacjentek po przeszczepieniu nerki i wątroby poddanych ekspozycji w trakcie ciąży ok. 45%–55% żywych urodzeń było przedwczesnych, przy czym 75%–85% żywo urodzonych dzieci miało prawidłową wagę urodzeniową jak na wiek ciążowy. W badaniach na szczurach i królikach wykazano toksyczne działanie na zarodek i płód po podaniu dawek toksycznych dla matek. Dla postaci do stosowania miejscowego (maść) brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnym, a zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W tej postaci nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – takrolimus przenika do mleka; ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na organizm noworodka, kobiety otrzymujące takrolimus nie powinny karmić piersią. W przypadku postaci miejscowej – po podaniu układowym takrolimus przenika do mleka, a mimo że narażenie ogólnoustrojowe po zastosowaniu maści jest niewielkie, nie zaleca się karmienia piersią w okresie leczenia. Płodność: w badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników.

Przy podaniu układowym może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne; działanie to może nasilać się przy jednoczesnym spożyciu alkoholu. W postaci maści stosowanej na skórę nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie doustne zmienne; średnia biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym mieści się w zakresie 20-25%, z zakresem u poszczególnych dorosłych pacjentów od 6% do 43%, u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerek od 3% do 77%. Po doustnym podaniu postaci o szybkim uwalnianiu maksymalne stężenie (Cmax) takrolimusu we krwi występuje średnio po około 2 do 2,5 godzin, a po podaniu doustnym w postaci kapsułek maksymalne stężenia we krwi (Cmax) uzyskuje się w ciągu około 1 do 3 godzin. U niektórych pacjentów takrolimus jest prawdopodobnie wchłaniany w sposób ciągły przez dłuższy czas, prezentując stosunkowo płaski profil wchłaniania. Wpływ pokarmu: największą szybkość i stopień wchłaniania takrolimusu uzyskuje się na czczo; obecność pokarmu zmniejsza zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania takrolimusu, przy czym wpływ ten jest najbardziej widoczny po posiłku z dużą zawartością tłuszczu, natomiast wpływ posiłku o dużej zawartości węglowodanów jest mniejszy. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stabilnym stanie klinicznym biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym zmniejszała się po posiłku ze średnią (34% kalorii) zawartością tłuszczu – wyraźne było zmniejszenie wartości AUC (27%) i Cmax (50%) oraz zwiększenie wartości tmax (173%) w pełnej krwi; u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym po przeszczepieniu nerki wpływ posiłku na biodostępność był mniej wyraźny – zmniejszenie wartości AUC (od 2 do 12%) i Cmax (od 15 do 38%) oraz zwiększenie wartości tmax (od 38 do 80%) w pełnej krwi. Przepływ żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu. Po zastosowaniu miejscowym stężenia takrolimusu w krążeniu ogólnoustrojowym są niskie i jeśli są możliwe do oznaczenia, mają charakter przemijający. Po miejscowym zastosowaniu maści takrolimus w sposób swoisty przechodzi do skóry z minimalną dyfuzją do krążenia ogólnego. Dystrybucja dwufazowa. W krążeniu ogólnym takrolimus wiąże się silnie z erytrocytami, dlatego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi około 20:1. W osoczu takrolimus jest w znacznym stopniu (>98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną. Podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych osób), a obliczona z pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5), a także znacząco w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazuje in vitro działanie immunosupresyjne podobne do takrolimusu; pozostałe wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania, a w krążeniu ogólnym tylko jeden z nieaktywnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu, więc metabolity nie wpływają na farmakologiczną aktywność takrolimusu. Nie wykryto metabolizmu takrolimusu w ludzkiej skórze. Eliminacja: substancja o małym klirensie; u osób zdrowych średni klirens całkowity obliczany na podstawie stężeń leku w pełnej krwi wynosił 2,25 l/h, a u dorosłych biorców przeszczepów wątroby, nerki i serca odpowiednio 4,1 l/h, 6,7 l/h i 3,9 l/h. Uważa się, że takie czynniki, jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie frakcji niezwiązanej takrolimusu, lub zwiększenie metabolizmu wywołane przez kortykosteroidy, są odpowiedzialne za większe wartości klirensu po przeszczepieniu. Okres półtrwania: długi i zmienny; u osób zdrowych średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin, u dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątroby odpowiednio 11,7 i 12,4 godzin, natomiast u dorosłych biorców przeszczepu nerki wynosił 15,6 godzin. Zwiększone wartości klirensu przyczyniają się do skrócenia okresu półtrwania u biorców przeszczepów. Po wielokrotnym miejscowym zastosowaniu maści średni okres półtrwania takrolimusu oceniono na 75 godzin u dorosłych i 65 godzin u dzieci. Wydalanie: po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego radioizotopem 14C większość substancji radioaktywnej usuwana była z kałem, około 2% z moczem, a mniej niż 1% takrolimusu w postaci niezmienionej wykrywano w moczu i kale, co sugeruje, że takrolimus jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem, przy czym główną drogą eliminacji jest droga żółciowa. Dzieci: u dzieci po przeszczepieniu wątroby średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu wynosi 26% ±23% (zakres od 4% do 80%); klirens całkowity u dzieci po przeszczepieniu wątroby był około dwukrotnie większy niż u dorosłych biorców przeszczepu wątroby, a w niewielu badaniach klinicznych u dzieci, szczególnie we wczesnym dzieciństwie, obserwowano dużą rozpiętość wartości klirensu całkowitego i okresu półtrwania zależną od wieku, przy czym okres półtrwania u dzieci po przeszczepieniach wynosi około 12 godzin. Zaburzenia czynności wątroby: klirens wątrobowy dostępnego układowo takrolimusu może być obniżony u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub u pacjentów równocześnie leczonych silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4.