Talazoparyb

Lek przeciwnowotworowy; kod ATC L01XK04. Inhibitor enzymów PARP – PARP1 (IC50 = 0,7 nM) i PARP2 (IC50 = 0,3 nM). Enzymy PARP uczestniczą w komórkowej odpowiedzi na uszkodzenie DNA – m.in. naprawie DNA, transkrypcji genów i śmierci komórki. Cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych wynika z dwóch mechanizmów: hamowania aktywności katalitycznej PARP oraz „pułapkowania" PARP – białko PARP związane z inhibitorem pozostaje uwięzione na uszkodzonym DNA, co uniemożliwia naprawę, replikację i transkrypcję DNA, prowadząc do apoptozy i (lub) śmierci komórki. W monoterapii, wobec linii komórkowych z defektami genów naprawy DNA, zwiększa poziom γH2AX (marker pęknięć dwuniciowego DNA), zmniejsza proliferację i nasila apoptozę. Terapia skojarzona (hamowanie PARP + blokada receptora androgenowego, AR): hamowanie sygnalizacji AR tłumi ekspresję genów naprawy przez rekombinację homologiczną (HRR), w tym BRCA1, uwrażliwiając komórki na hamowanie PARP. Aktywność PARP1 jest niezbędna do optymalnej sygnalizacji AR, dlatego hamowanie PARP może upośledzać sygnalizację AR i zwiększać wrażliwość na inhibitory AR. Oporność kliniczna na blokadę AR bywa powiązana z kodelecją genów RB1 i BRCA2, co wiąże się z wrażliwością na hamowanie PARP.

Rak piersi: monoterapia u dorosłych z germinalną mutacją BRCA1/2, w postaci HER2-ujemnej (bez receptora HER2), miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Wymagane uprzednie leczenie: chemioterapia neoadjuwantowa/adjuwantowa lub z powodu miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka piersi, oparta na antracyklinach i (lub) taksanach, chyba że pacjent nie kwalifikował się do takiego leczenia. W postaci HR-dodatniej: uprzednia hormonoterapia, chyba że pacjent nie kwalifikował się do niej. Rak gruczołu krokowego: w skojarzeniu z enzalutamidem, u dorosłych z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC), u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Droga podania: doustnie; kapsułki połyka się w całości, bez otwierania ani rozpuszczania; można je przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Rak piersi (monoterapia): zalecana dawka 1 mg raz na dobę; leczenie prowadzi się, dopóki nie wystąpi progresja choroby albo nieakceptowalna toksyczność. Rak gruczołu krokowego (w skojarzeniu z enzalutamidem): 0,5 mg raz na dobę w skojarzeniu ze 160 mg enzalutamidu; leczenie do progresji choroby albo nieakceptowalnej toksyczności. U pacjentów niepoddanych kastracji chirurgicznej należy kontynuować kastrację farmakologiczną analogami LHRH. Do wyboru pacjentów z mCRPC nie ma wymogu przeprowadzania badań mutacji nowotworu. Pominięcie dawki: w razie wymiotów lub pominięcia dawki nie przyjmuje się dawki dodatkowej; kolejną przepisaną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze. Dostosowanie dawki wg toksyczności: w razie działań niepożądanych wymagających leczenia rozważa się przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki, w zależności od nasilenia i obrazu klinicznego. Przed rozpoczęciem oznacza się morfologię krwi, następnie co miesiąc oraz w każdym przypadku, gdy wystąpią wskazania kliniczne. Zmniejszanie dawki – rak piersi: z dawki początkowej 1 mg raz na dobę kolejno do 0,75 mg, 0,5 mg i 0,25 mg raz na dobę. Zmniejszanie dawki – rak gruczołu krokowego: z dawki początkowej 0,5 mg raz na dobę kolejno do 0,35 mg, 0,25 mg i 0,1 mg raz na dobę. Kapsułka 0,1 mg jest przeznaczona do modyfikacji dawki i nie należy jej stosować zamiennie z innymi dawkami. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp (rak piersi): silne inhibitory P-gp mogą zwiększać ekspozycję na talazoparyb, dlatego należy ich unikać podczas leczenia. Jeśli nie da się uniknąć skojarzenia z silnym inhibitorem P-gp, dawkę zmniejsza się do kolejnej mniejszej. Po odstawieniu silnego inhibitora P-gp (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) powraca się do dawki stosowanej przed jego wprowadzeniem. W skojarzeniu z enzalutamidem należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowywania dawki w łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Nie zaleca się skojarzenia z enzalutamidem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), ponieważ nie określono farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 60 ml/min).

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią Ostrożnie: - zahamowanie czynności szpiku kostnego z niedokrwistością, leukopenią/neutropenią i (lub) małopłytkowością - utrzymująca się toksyczność hematologiczna po wcześniejszym leczeniu powyżej 1. stopnia (nie rozpoczynać leczenia) - zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa po ekspozycji na inhibitory PARP - ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w skojarzeniu z enzalutamidem w mCRPC - potencjalne działanie klastogenne i szkodliwy wpływ na płód - kobiety w wieku rozrodczym – konieczność wykluczenia ciąży przed leczeniem i zapobiegania jej w trakcie

Talazoparyb jest substratem transporterów P-gp oraz BCRP; eliminowany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Inhibitory P-gp: jednoczesne podawanie itrakonazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę z pojedynczą dawką talazoparybu zwiększa całkowitą ekspozycję (AUCinf) i stężenie maksymalne (Cmax) odpowiednio o około 56% i 40%. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że silne inhibitory P-gp zwiększają ekspozycję na talazoparyb o 45% w porównaniu z monoterapią. Należy unikać silnych inhibitorów P-gp – m.in. amiodaronu, karwedilolu, klarytromycyny, kobicystatu, darunawiru, dronedaronu, erytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lapatynibu, lopinawiru, propafenonu, chinidyny, ranolazyny, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, typranawiru i werapamilu. Gdy skojarzenia z silnym inhibitorem P-gp nie da się uniknąć, dawkę talazoparybu należy zmniejszyć. Enzalutamid: jednoczesne stosowanie enzalutamidu w dawce 160 mg zwiększa ekspozycję na talazoparyb około 2-krotnie. Przy skojarzeniu z enzalutamidem dawka początkowa wynosi 0,5 mg. Jeśli podczas takiego skojarzenia nie można uniknąć dodatkowego inhibitora P-gp, konieczne jest monitorowanie pod kątem nasilenia działań niepożądanych. Induktory P-gp: jednoczesne podanie ryfampiny w dawce 600 mg zwiększało Cmax talazoparybu o około 37% bez wpływu na AUCinf, prawdopodobnie wskutek jednoczesnej indukcji i hamowania P-gp; dostosowanie dawki nie jest konieczne. Inne induktory P-gp (m.in. karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na talazoparyb. Inhibitory BCRP: mogą zwiększać ekspozycję na talazoparyb; należy unikać silnych inhibitorów BCRP, w tym m.in. kurkuminy i cyklosporyny. Jeśli nie można ich uniknąć, wskazane monitorowanie pod kątem nasilonych działań niepożądanych. Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora histaminowego H2 oraz inne leki zmniejszające kwaśność żołądka nie wpływają istotnie na wchłanianie talazoparybu.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego stanowi kluczowy element profilu toksyczności. U pacjentów leczonych talazoparybem bardzo często zgłaszano działania niepożądane związane z zahamowaniem czynności szpiku kostnego: niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość. Niedokrwistość dotyczy ok. 55,6%, neutropenia 30,3%, a małopłytkowość 25,2% leczonych. Reakcje te często przyjmują postać ciężką – niedokrwistość ≥3. stopnia u 39,2%, neutropenia u 16,5% i małopłytkowość u 11,1%. Nie zgłoszono żadnych przypadków zgonu z powodu działań niepożądanych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. U pacjentów z mCRPC leczonych talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem niedokrwistość prowadziła do przerwania stosowania talazoparybu u 44,0% pacjentów. Ogółem 42,5% pacjentów wymagało transfuzji krwi; najczęściej przetaczano koncentrat krwinek czerwonych (39,2%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia; często limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszone łaknienie. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często zawroty głowy i ból głowy; często zaburzenia smaku. Zaburzenia naczyniowe: często żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, obejmująca zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich, zatorowość żylną i zakrzepicę żylną. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często wymioty, biegunka, nudności i ból brzucha; często zapalenie jamy ustnej i niestrawność. Nudności dotyczą ok. 35,8% leczonych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często łysienie. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie, obejmujące również osłabienie, u ok. 52,5% leczonych. Nowotwory: niezbyt często zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa. Zgłoszono działania niepożądane o 5. stopniu nasilenia.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód. Możliwe uszkodzenie płodu przy podaniu kobiecie ciężarnej. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym nie powinny być w ciąży w momencie rozpoczynania leczenia – przed rozpoczęciem należy wykonać test ciążowy. Konieczna wysoce skuteczna antykoncepcja przed leczeniem, w trakcie oraz przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia talazoparybem. U pacjentek z rakiem piersi nie zaleca się antykoncepcji hormonalnej – wskazane dwie uzupełniające się metody niehormonalne. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym lub ciężarnymi powinni stosować skuteczną antykoncepcję (także po wazektomii) w trakcie leczenia i co najmniej przez 4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy talazoparyb przenika do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce. Płodność: brak informacji o wpływie na płodność u ludzi; na podstawie nieklinicznych zmian w jądrach (częściowo odwracalnych) i jajnikach (odwracalnych) możliwe upośledzenie płodności mężczyzn w wieku rozrodczym.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zmęczenie/osłabienie oraz zawroty głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym mediana czasu do osiągnięcia Cmax wynosi zwykle od 1 do 2 godzin po podaniu. Szacowana bezwzględna biodostępność wynosi co najmniej 41%, przy frakcji wchłoniętej co najmniej 69%. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,025 mg do 2 mg po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 2 do 3 tygodni w monoterapii oraz w ciągu około 9 tygodni podczas jednoczesnego stosowania z enzalutamidem. Mediana współczynnika kumulacji po wielokrotnym podaniu 1 mg raz na dobę w monoterapii: od 2,3 do 5,2. Wpływ pokarmu: spożycie pokarmu zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny zmniejszał średnią Cmax o około 46% i wydłużał medianę tmax z 1 do 4 godzin, bez wpływu na AUCinf. Leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku nie wpływają istotnie na ekspozycję, ponieważ przy wszystkich wartościach pH między 1 a 6,8 talazoparyb wykazuje wystarczającą rozpuszczalność. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 420 l; wiązanie z białkami osocza in vitro ok. 74%, niezależne od stężenia w zakresie 0,01–1 µM. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie mają wpływu na wiązanie się talazoparybu z białkami. Metabolizm: ulega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu u ludzi. Brak głównych metabolitów krążących w osoczu – talazoparyb był jedyną krążącą jednostką składową leku; żaden metabolit w moczu ani kale nie reprezentował więcej niż 10% podanej dawki. In vitro w stężeniach klinicznie istotnych nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5, ani induktorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Nie hamuje głównych transporterów błonowych: P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, OCT1 i OCT2, OAT1 i OAT3, BSEP oraz MATE1 i MATE2-K w jelitach, wątrobie ani nerkach w klinicznie istotnych stężeniach. Nie hamuje głównych izoform UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ani 2B15) w stężeniach istotnych klinicznie. Jest substratem transporterów P-gp i BCRP. Eliminacja: główną drogą jest eliminacja przez nerki w postaci niezmienionej (filtracja bierna i wydzielanie czynne); P-gp prawdopodobnie bierze udział w czynnym wydzielaniu nerkowym. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł 90 (±58) godzin, a średni populacyjny pozorny klirens CL/F 6,5 (31%) l/h u pacjentów onkologicznych. Po pojedynczej dawce znakowanej [14C] odzyskano średnio 69% w moczu i 20% w kale; postać niezmieniona stanowiła 55% dawki w moczu i 14% w kale. Szczególne grupy: wiek, płeć i masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Ekspozycja (AUC) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest o 19% mniejsza, wskutek większego pozornego klirensu CL/F niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. Zaburzenia czynności nerek: w monoterapii całkowita ekspozycja (AUC0-24) po wielokrotnym podaniu raz na dobę wzrosła odpowiednio o 92% i 169% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: badanie objęło pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodnymi, umiarkowanymi (bilirubina całkowita >1,5–3,0 × GGN, dowolna AspAT) oraz ciężkimi zaburzeniami (bilirubina całkowita >3,0 × GGN, dowolna AspAT); łagodne, umiarkowane ani ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.