Talidomid

Lek immunosupresyjny (inne leki immunosupresyjne). Talidomid wykazuje działanie immunomodulacyjne, przeciwzapalne i potencjalnie przeciwnowotworowe. Posiada centrum chiralności i w praktyce klinicznej używany jest jako racemat postaci (+)-(R)- i (-)-(S); pełny zakres aktywności nie został scharakteryzowany. Mechanizm: działanie immunomodulacyjne, przeciwzapalne i przeciwnowotworowe może być związane z hamowaniem nadmiernej produkcji czynnika martwicy nowotworu-alfa (TNF-alfa), hamowaniem wybranych cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek zaangażowanych w migrację leukocytów oraz działaniem antyangiogennym. Hamowanie TNF-α jest niecałkowite i selektywne, a w niektórych grupach pacjentów obserwowano zwiększone stężenia TNF-α w osoczu. Do dalszych właściwości immunomodulacyjnych i przeciwzapalnych należą hamowanie chemotaksji leukocytów do miejsca zapalenia oraz zmniejszenie fagocytozy przez leukocyty wielojądrzaste. Wpływa również na interleukiny, choć wyniki badań nad działaniem na poszczególne interleukiny i interferon gamma pozostają niejednoznaczne; wykazano też wpływ na limfocyty CD4+ oraz zmienny wpływ na inne mediatory reakcji międzykomórkowych. Hamowanie angiogenezy może mieć znaczenie w guzach litych i innych chorobach. Ponadto jest niebarbituranowym środkiem uspokajającym o działaniu nasennym; nie wywiera działania przeciwbakteryjnego.

Leczenie pierwszego rzutu nieleczonego szpiczaka mnogiego, w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, u pacjentów w wieku ≥65 lat lub niekwalifikujących się do chemioterapii wysokodawkowej. Przepisywany i wydawany zgodnie z „Programem Zapobiegania Ciąży”.

Nadzór: leczenie inicjowane i prowadzone przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków immunomodulujących lub chemioterapeutycznych oraz w monitorowaniu terapii talidomidem. Terapia musi być rozpoczynana i prowadzona pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w zakresie stosowania środków immunomodulujących lub chemioterapeutycznych oraz w pełni świadomych ryzyka związanego z terapią talidomidem oraz doświadczonych w monitorowaniu tej terapii. Dorośli – droga podania i dawka standardowa: zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę, doustnie. Przyjmowany w pojedynczej dawce na noc, w celu ograniczenia objawu senności. Schemat w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (leczenie pierwszego rzutu szpiczaka mnogiego): talidomid przyjmowany raz na dobę przed snem w dniach od 1. do 42. każdego 42-dniowego cyklu. Dawki początkowe zależne od wieku oraz parametrów hematologicznych: ≤ 75 lat, neutrofile ≥ 1 500/μl oraz płytki ≥ 100 000/μl – 200 mg na dobę; ≤ 75 lat, neutrofile ≥ 1 000/μl lub płytki ≥ 50 000/μl – 200 mg na dobę; > 75 lat, neutrofile ≥ 1 500/μl oraz płytki ≥ 100 000/μl – 100 mg na dobę; > 75 lat, neutrofile ≥ 1 000/μl lub płytki ≥ 50 000/μl – 100 mg na dobę. Przyjmowanie przed snem zazwyczaj poprawia tolerancję, ze względu na działanie uspokajające. Czas trwania: należy stosować maksymalną liczbę 12 sześciotygodniowych (42 dni) cykli. Pominięta dawka: jeśli upłynęło mniej niż 12 godzin od pominięcia dawki, pacjent może ją przyjąć; jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin od pominięcia dawki o zwykłej porze, nie należy jej przyjmować, lecz przyjąć kolejną dawkę następnego dnia o zwykłej porze. Monitorowanie i modyfikacje dawki: konieczne jest kontrolowanie stanu pacjentów w celu wykrycia powikłań zakrzepowo-zatorowych, neuropatii obwodowej, ciężkich reakcji skórnych, bradykardii, utraty świadomości, senności, neutropenii i trombocytopenii. Konieczne może być opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania, zależnie od wyniku w skali oceny stopnia nasilenia NCI CTC (National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria). Profilaktyka przeciwzakrzepowa: w okresie co najmniej pierwszych 5 miesięcy terapii, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowych, należy zastosować profilaktykę przeciwzakrzepową. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, w szczególności u pacjentów obciążonych dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepów. W razie wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać terapię i rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe; po ustabilizowaniu stanu i opanowaniu powikłań, zależnie od analizy korzyści i ryzyka, można wznowić terapię talidomidem, stosując wcześniej ustaloną dawkę. Leczenie przeciwzakrzepowe kontynuuje się przez cały okres terapii talidomidem. Neutropenia: zgodnie z wytycznymi leczenia onkologicznego należy na bieżąco monitorować liczbę i wzór odsetkowy białych krwinek, szczególnie u pacjentów bardziej podatnych na neutropenię. Trombocytopenia: należy na bieżąco monitorować liczbę płytek krwi. W obu przypadkach konieczne może być opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania, zależnie od wyniku w skali NCI CTC. Modyfikacje dawki w neuropatii obwodowej: stopień 1 (parestezja, osłabienie lub utrata odruchów) bez utraty funkcji – kontynuować kontrolę pacjenta badaniem podmiotowym i przedmiotowym, a w razie nasilenia objawów rozważyć zmniejszenie dawki (które jednak nie zawsze łagodzi objawy). Stopień 2 (wpływający na funkcję, lecz nie na codzienne czynności) – zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie i nadal kontrolować pacjenta badaniem podmiotowym, przedmiotowym oraz neurologicznym; w razie braku poprawy lub pogłębiania się neuropatii przerwać terapię; po redukcji neuropatii do stopnia 1 lub niższego terapię można wznowić, jeśli wskazuje na to korzystny wynik analizy korzyść/ryzyko. Stopień 3 (zakłócający codzienne czynności) oraz stopień 4 (neuropatia powodująca niepełnosprawność) – należy przerwać terapię. Reakcje skórne: w przypadku wysypki 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania. W przypadku obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, wysypki złuszczającej się lub pęcherzowej bądź przy podejrzeniu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksycznej naskórka lub reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) należy zaprzestać stosowania i nie wznawiać go po odstawieniu z tych powodów. Osoby w podeszłym wieku: u osób ≤ 75 lat nie są zalecane modyfikacje dawek; dla pacjentów w wieku > 75 lat zalecana dawka początkowa to 100 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: talidomid nie był formalnie badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, nie ustalono określonych zaleceń dawkowania, a u chorych z ciężkimi zaburzeniami tych narządów należy regularnie kontrolować występowanie objawów niepożądanych. Dzieci i młodzież: brak uzasadnienia stosowania w szpiczaku mnogim u dzieci i młodzieży. Sposób podania: postać doustna w pojedynczej dawce na noc; tabletek drażowanych nie wolno kruszyć, a kapsułek nie wolno otwierać ani łamać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - kobiety mogące zajść w ciążę, o ile nie są spełnione warunki Programu Zapobiegania Ciąży - mężczyźni niezdolni do przestrzegania wymaganych zasad antykoncepcji Ostrożnie: - pacjenci z czynnikami ryzyka zawału mięśnia sercowego, w tym z przebytą zakrzepicą - jednoczesne stosowanie ze środkami zwiększającymi erytropoezę lub hormonalną terapią zastępczą u chorych na szpiczaka mnogiego - współistniejące choroby wpływające na czynność tarczycy - istniejąca neuropatia obwodowa, o ile nie przeważają korzyści kliniczne - jednoczesne stosowanie leków o znanym działaniu neuropatycznym - współistniejąca choroba układu krążenia lub układu oddechowego - jednoczesne stosowanie leków mogących wywoływać krwawienie - wcześniejsze zaburzenia czynności wątroby lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych - jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu nasennym - pacjenci z dużą masą guza (ryzyko zespołu rozpadu guza) - nosicielstwo lub przebyte zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B - jednoczesne stosowanie deksametazonu lub wcześniejsza chemioterapia immunosupresyjna (ryzyko PML) - leczenie skojarzone z melfalanem i prednizonem (ryzyko AML i MDS) - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Niewielki potencjał interakcji: talidomid jest słabym substratem izoenzymów cytochromu P450, więc wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z lekami będącymi inhibitorami i (lub) induktorami tego układu enzymów jest mało prawdopodobne. Głównym mechanizmem eliminacji jest nieenzymatyczna hydroliza, co sugeruje niewielką możliwość interakcji z innymi lekami. Nasilenie sedacji: ze względu na własne działanie uspokajające może wzmacniać działanie leków uspokajających, nasennych, przeciwpsychotycznych, przeciwhistaminowych H1, pochodnych opioidowych, barbituranów oraz alkoholu. Zaleca się ostrożność przy łączeniu z lekami wywołującymi senność. Bradykardia: z uwagi na możliwość wywoływania bradykardii wymaga szczególnej ostrożności skojarzenie z lekami o takim samym działaniu farmakodynamicznym, np. substancjami wywołującymi częstoskurcz typu torsade de pointes, beta-adrenolitykami lub inhibitorami esterazy cholinowej. Neuropatia obwodowa: ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o potwierdzonym działaniu wywołującym neuropatię obwodową, np. winkrystynę i bortezomib. Antracykliny: możliwe zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich przy łączeniu z doksorubicyną. Ogólnie częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych na szpiczaka mnogiego jest wyższa, gdy talidomid podaje się z lekami cytotoksycznymi, takimi jak deksametazon, melfalan czy doksorubicyna. Kortykosteroidy: sugerowano możliwą niekorzystną interakcję między talidomidem a deksametazonem – u chorego na szpiczaka opisano toksyczną nekrolizę naskórka 24 dni po rozpoczęciu ich stosowania. Interferony: w badaniu II fazy nad skojarzeniem z interferonem alfa-2a w raku nerkowokomórkowym u 4 z 13 chorych wystąpiła toksyczność neurologiczna; wiązano ją z błonowo-destabilizującymi właściwościami obu leków, gdyż przekraczała spodziewaną dla każdego z nich osobno. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku opisano u pacjenta otrzymującego talidomid z peginterferonem alfa-2b, również przypisując je łącznemu działaniu obu leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: talidomid nie wchodzi w interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi – profile farmakokinetyczne noretyndronu i etynyloestradiolu po pojedynczej dawce były zbliżone przy jednoczesnym podawaniu talidomidu 200 mg/dobę i bez niego. Mimo to nie zaleca się jednoczesnego stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Warfaryna: wielokrotne podanie 200 mg/dobę przez 4 dni nie wpływało na wartość INR u zdrowych ochotników. Jednak z powodu zwiększonego ryzyka zakrzepicy u chorych onkologicznych oraz potencjalnie przyspieszonego metabolizmu warfaryny pod wpływem kortykosteroidów zaleca się ścisłą kontrolę INR podczas leczenia skojarzonego talidomidem i prednizonem oraz w pierwszych tygodniach po jego zakończeniu. Digoksyna: brak interakcji – wielokrotne podanie 200 mg talidomidu nie wpływało wyraźnie na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, a pojedyncza dawka 0,5 mg digoksyny nie wpływała wyraźnie na farmakokinetykę talidomidu.

Działań niepożądanych należy spodziewać się u większości leczonych. Do najczęstszych działań w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem należą: neutropenia, leukopenia, zaparcia, senność, parestezja, neuropatia obwodowa, anemia, limfopenia, trombocytopenia, zawroty głowy, zaburzenie czucia, drżenie oraz obrzęki obwodowe. Najistotniejsze klinicznie. Do najbardziej istotnych klinicznie działań w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem lub deksametazonem należą: zakrzepica żył głębokich i zator tętnicy płucnej, neuropatia obwodowa, bradykardia, niedociśnienie ortostatyczne oraz ostre reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, omdlenia oraz zawroty głowy. W skojarzeniu z deksametazonem. Bardzo często: zmęczenie; często: przemijające napady niedokrwienne, omdlenia, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, zmiany nastroju, niepokój, zaburzenia widzenia, nudności i dyspepsja; niezbyt często: incydenty naczyniowo-mózgowe, perforacja uchyłka, zapalenie otrzewnej, niedociśnienie ortostatyczne i zapalenie oskrzeli. Zakażenia. Często: zapalenie płuc. Z częstością nieznaną: ciężkie zakażenia (np. posocznica zakończona zgonem, w tym wstrząs septyczny), zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B. Nowotwory. Często: ostra białaczka szpikowa; niezbyt często: zespół mielodysplastyczny; z częstością nieznaną: zespół rozpadu guza. Ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny zgłoszono w jednym badaniu klinicznym u nieleczonych wcześniej chorych na szpiczaka mnogiego otrzymujących skojarzenie melfalan, prednizon i talidomid. Krew i układ chłonny. Bardzo często: neutropenia, leukopenia, anemia, limfopenia, trombocytopenia; często: gorączka neutropeniczna, pancytopenia. Układ immunologiczny. Z częstością nieznaną: reakcje alergiczne (nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, pokrzywka). Zaburzenia endokrynologiczne. Z częstością nieznaną: niedoczynność tarczycy. Zaburzenia psychiczne. Często: stan splątania, depresja. Układ nerwowy. Bardzo często: neuropatia obwodowa, drżenie, zawroty głowy, parestezja, zaburzenie czucia, senność; często: drgawki, zaburzenia koordynacji; z częstością nieznaną: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) oraz pogorszenie objawów choroby Parkinsona. Ucho i błędnik. Często: osłabienie słuchu lub głuchota. Serce. Często: niewydolność serca, bradykardia; niezbyt często: zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy. Naczynia. Często: zakrzepica żył głębokich. Układ oddechowy. Często: zator tętnicy płucnej, śródmiąższowa choroba płuc, bronchopneumopatia, duszność; z częstością nieznaną: nadciśnienie płucne. Żołądek i jelita. Bardzo często: zaparcie; często: wymioty, suchość w jamie ustnej; niezbyt często: niedrożność jelita; z częstością nieznaną: perforacja żołądka lub jelita, zapalenie trzustki, krwawienie z żołądka lub jelita. Wątroba i drogi żółciowe. Z częstością nieznaną: zaburzenia wątroby. Skóra i tkanka podskórna. Często: toksyczne wykwity skórne, wysypka, suchość skóry; z częstością nieznaną: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi oraz leukocytoklastyczne zapalenie naczyń. Nerki i drogi moczowe. Często: niewydolność nerek. Układ rozrodczy i piersi. Z częstością nieznaną: zaburzenia czynności płciowych, zaburzenia miesiączkowania, w tym brak miesiączki. Zaburzenia ogólne. Bardzo często: obrzęk obwodowy; często: gorączka, astenia, złe samopoczucie. Teratogenność. Ryzyko śmierci wewnątrzmacicznej lub poważnych wad wrodzonych, zwłaszcza fokomelii, jest bardzo wysokie; talidomidu nie wolno stosować w żadnym okresie ciąży. Powikłania zakrzepowo-zatorowe. U leczonych opisywano podwyższone ryzyko zakrzepicy żylnej (zakrzepica żył głębokich, zator płucny) oraz choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (zawał mięśnia sercowego, incydenty naczyniowo-mózgowe). Neuropatia obwodowa. Stanowi bardzo częstą, potencjalnie groźną reakcję, mogącą powodować nieodwracalne uszkodzenia. Pojawia się zwykle po długotrwałym stosowaniu przez kilka miesięcy, choć istnieją doniesienia o jej wystąpieniu po stosunkowo krótkim leczeniu. Częstość neuropatii wymuszającej odstawienie, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia rośnie wraz z kumulacją leku i czasem trwania terapii; objawy mogą pojawić się po pewnym czasie od zakończenia leczenia i ustępować powoli lub nie ustąpić wcale. PRES/RPLS. Zgłaszano przypadki PRES i (lub) RPLS; objawy obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe oraz zmiany stanu psychicznego, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem. Większości przypadków towarzyszyły czynniki ryzyka: nadciśnienie, zaburzenia czynności nerek oraz jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w dużych dawkach i (lub) chemioterapii. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne. Odnotowano reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcję anafilaktyczną oraz ciężkie reakcje skórne (SJS, TEN, DRESS); w razie ich podejrzenia nie należy wznawiać stosowania talidomidu. Osoby w podeszłym wieku. Chorzy w wieku powyżej 75 lat są potencjalnie narażeni na częstsze występowanie ciężkich działań niepożądanych.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży. Silny teratogen – wady wrodzone występują często (ok. 30%), są poważne i zagrażają życiu; obejmują ektromelię (amelia, fokomelia, hemimelia) kończyn górnych i (lub) dolnych, mikrocję z niedrożnością lub brakiem zewnętrznego przewodu słuchowego, rzadziej uszkodzenia ucha środkowego lub wewnętrznego, uszkodzenia oczu (wrodzony brak oczu, małoocze), wrodzoną wadę serca oraz nieprawidłowy rozwój nerek. Opisywano również inne, rzadziej występujące wady. Antykoncepcja: kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie terapii (również w okresach przerwania dawkowania) oraz przez co najmniej 4 tygodnie po jej zakończeniu. W razie zajścia w ciążę leczenie należy natychmiast przerwać, a pacjentkę skierować do specjalisty lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i porady. Mężczyźni: z uwagi na obecność talidomidu w nasieniu wszyscy pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywy przez cały okres terapii, w okresie przerwania dawkowania oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli utrzymują kontakty seksualne z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę niestosującą skutecznej antykoncepcji. Dotyczy to również mężczyzn po wazektomii. W razie zajścia w ciążę przez partnerkę należy ją skierować do teratologa lub lekarza z doświadczeniem w tej dziedzinie w celu oceny i porady. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy talidomid przenika do mleka ludzkiego; w badaniach na zwierzętach wykazano jego przenikanie do mleka. Z tego względu w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: w badaniach na królikach nie stwierdzono wpływu na wskaźniki płodności samców i samic, choć u samców obserwowano zwyrodnienie jąder.

Wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zmęczenie (bardzo często), zawroty głowy (bardzo często), senność (bardzo często) oraz zaburzenia widzenia (często). W razie wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy, senności lub zaburzeń widzenia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn i wykonywania czynności o podwyższonym stopniu ryzyka.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego powolne; maksymalne stężenie w osoczu osiągane w 1–5 h po podaniu doustnym. Pokarm opóźnia wchłanianie, nie zmieniając jego całkowitej wielkości. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza enancjomerów (+)-(R) i (–)-(S) wynosi odpowiednio 55% i 65%. Przenika przez łożysko i przechodzi do nasienia; stężenie w nasieniu zbliżone do stężenia w osoczu. Wiek, płeć, czynność nerek oraz skład krwi nie wpływają istotnie na dystrybucję. Metabolizm: niemal wyłącznie na drodze hydrolizy nieenzymatycznej; w surowicy w 80% w postaci niezmienionej. Udział cytochromu P450 w wątrobie w metabolizmie jest niewielki, a substancja w postaci niezmienionej nie jest wydalana przez nerki. Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza po pojedynczej dawce doustnej 50–400 mg wynosi 5,5–7,3 h. Po pojedynczej dawce 400 mg znakowanej radioaktywnie całkowity średni odzysk do 8. dnia stanowił 93,6% podanej dawki, przy czym większość wydalona w ciągu 48 h. Wydalanie głównie z moczem (>90%), w znacznie mniejszym stopniu z kałem. Klirens: liniowa zależność między masą ciała a szacunkowym klirensem; u pacjentów ze szpiczakiem mnogim o masie 47–133 kg klirens wynosił ok. 6–12 l/h, z przyrostem o 0,621 l/h na każde 10 kg masy ciała. Całkowite narażenie ogólnoustrojowe (AUC) wprost proporcjonalne do dawki po podaniu jednorazowym; brak zależności parametrów farmakokinetycznych od czasu. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: czynność nerek i wątroby ma niewielki udział w farmakokinetyce, wobec czego nie oczekuje się wpływu niewydolności wątroby lub nerek na metabolizm. Dane od pacjentów w końcowej fazie choroby nerek wskazują, że czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę.