Talimogen laherparepwek

Onkolityczny wirus opracowany jako pochodna wirusa opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1), stosowany w immunoterapii przeciwnowotworowej; kod ATC L01XL02. Zmodyfikowany genetycznie tak, by replikował się w komórkach nowotworowych i wytwarzał ludzki czynnik GM-CSF o właściwościach immunostymulujących. Efekt przeciwnowotworowy dwutorowy: bezpośrednie zabijanie komórek nowotworowych z uwolnieniem antygenów nowotworowych; oraz pobudzenie – wraz z GM-CSF – ogólnoustrojowej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej i odpowiedzi efektorowych limfocytów T. Podstawą modyfikacji cząsteczki HSV-1 są delecje genów ICP34.5 oraz ICP47. Prawidłowe komórki po zakażeniu są chronione dzięki antywirusowej odpowiedzi immunologicznej, podczas gdy zmiany nowotworowe wykazują podatność na uraz i obumieranie pod wpływem HSV-1 pozbawionych ICP34.5. Natomiast delecja ICP47 zapobiega zmniejszeniu gęstości cząsteczek prezentujących antygen oraz zwiększa ekspresję genu HSV US11, co przyspiesza replikację wirusa w komórkach nowotworowych.

Nieresekcyjny czerniak z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych lub przerzutami odległymi (stadium IIIB, IIIC i IVM1a) u dorosłych, bez zajęcia kości, mózgu, płuc lub innych narządów wewnętrznych.

Leczenie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii nowotworów. Podanie wyłącznie we wstrzyknięciach bezpośrednio do zmian skórnych, podskórnych i (lub) w węzłach chłonnych, widocznych, wyczuwalnych palpacyjnie lub wykrywalnych ultrasonograficznie. Stężenia: 106 (1 milion) PFU/ml – wyłącznie dawka początkowa; 108 (100 milionów) PFU/ml – wszystkie następne dawki. Dawka początkowa: maksymalnie 4 ml o stężeniu 106 (1 milion) PFU/ml. Kolejne podania: maksymalnie 4 ml o stężeniu 108 (100 milionów) PFU/ml. Całkowita objętość wstrzyknięcia w trakcie jednej sesji nie większa niż 4 ml. Schemat sesji: druga sesja – 3 tygodnie po pierwszym podaniu; do 4 ml, stężenie 108 (100 milionów) PFU/ml; najpierw ostrzykiwać nowe zmiany powstałe po pierwszym podaniu, pozostałe wg wielkości do osiągnięcia maksymalnej objętości. Wszystkie następne sesje (także po wznowieniu leczenia) – 2 tygodnie po poprzednim podaniu; do 4 ml, stężenie 108 (100 milionów) PFU/ml. Podczas pierwszej sesji najpierw ostrzykiwać zmianę największą, pozostałe w kolejności wg rozmiarów do osiągnięcia maksymalnej objętości. Objętość na zmianę wg najdłuższego wymiaru: >5 cm – do 4 ml; >2,5 cm do 5 cm – do 2 ml; >1,5 cm do 2,5 cm – do 1 ml; >0,5 cm do 1,5 cm – do 0,5 ml; ≤0,5 cm – do 0,1 ml. Czas leczenia: dopóki obecne są zmiany nadające się do ostrzykiwania, podawanie co najmniej przez 6 miesięcy, chyba że leczenie nie przynosi korzyści lub konieczne jest inne leczenie. Przed uzyskaniem odpowiedzi mogą powiększyć się istniejące zmiany lub pojawić się nowe. Po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi możliwe ponowne podjęcie leczenia w razie pojawienia się nowych zmian, jeśli pacjent odniesie korzyść. Technika: wstrzyknięcie techniką promieniową – igłę wprowadza się podczas jednego wkłucia maksymalnie na zewnątrz leczonego obszaru, delikatnie wycofuje i obraca pod innym kątem, aby ponowić wstrzyknięcie, co umożliwia równomierne i całkowite rozprowadzenie. Przy zmianach o promieniu większym od maksymalnego zasięgu igły można wykonać wiele seryjnych wkłuć. Zaleca się igłę o rozmiarze 22-26 G. Szczególne grupy: nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę, jednak modyfikacja dawkowania u tych pacjentów nie jest konieczna. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie upośledzenie odporności ze względu na zwiększone ryzyko rozsianego zakażenia wirusem opryszczki Ostrożnie: - obniżona odporność, np. HIV/AIDS, białaczka, chłoniak, pospolity zmienny niedobór odporności lub długotrwałe stosowanie steroidów w dużych dawkach albo innych leków immunosupresyjnych – zwiększone ryzyko rozsianego zakażenia wirusem opryszczki - choroby autoimmunologiczne, ze względu na ryzyko zaburzeń o podłożu immunologicznym (zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń, zapalenie płuc, nasilenie łuszczycy i bielactwa) - szpiczak plazmocytowy, ze względu na ryzyko rozwoju nowotworu z komórek plazmatycznych w pobliżu miejsca wstrzyknięcia - czynniki ryzyka nieprawidłowego gojenia ran, np. wcześniejsze napromienianie miejsca wstrzyknięcia lub zmiany w miejscach słabo unaczynionych - zmiany zlokalizowane w pobliżu głównych dróg oddechowych, ze względu na ryzyko obturacyjnych zaburzeń dróg oddechowych - podawanie przezskórne do wątroby – ryzyko krwotoku z wątroby prowadzącego do hospitalizacji i zgonu - kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia

Brak formalnych badań interakcji. Acyklowir oraz inne leki przeciwwirusowe czynne wobec wirusa opryszczki – podawane układowo lub miejscowo bezpośrednio w miejsce wstrzyknięcia – mogą zmniejszać skuteczność leczenia; przed ich zastosowaniem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Do najczęstszych należą: zmęczenie, dreszcze, gorączka, nudności, objawy grypopodobne oraz ból w miejscu wstrzyknięcia; w większości przypadków o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Objawy grypopodobne występowały u ok. 90% leczonych; gorączka, dreszcze i dolegliwości grypopodobne mogą pojawić się w dowolnym czasie leczenia i zazwyczaj ustępują w ciągu 72 godzin, częściej w ciągu 6 pierwszych terapii, zwłaszcza u pacjentów bez początkowego zakażenia HSV-1. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia: bardzo często ból w miejscu wstrzyknięcia; często rumień, krwotok, obrzęk, odczyn, stan zapalny oraz obecność/wydzielina w miejscu wstrzyknięcia; niezbyt często nadmierne ciepło w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia ogólne: często ogólne złe samopoczucie oraz ból pachy. Badania diagnostyczne: często zmniejszenie masy ciała. Powikłania po zabiegach: często powikłania procesu gojenia ran, wydzielina z rany, stłuczenie oraz ból podczas zabiegu. Zakażenia: zakażenia wirusem opryszczki, w tym m.in. opryszczka wargowa. Zapalenie tkanki łącznej (podskórnej) – najczęstsze działanie niepożądane stopnia 3. lub wyższego (2,1%); niektóre przypadki uznawano za ciężkie, jednak w żadnym nie wymagały całkowitej rezygnacji z leczenia. Zdarzenia o podłożu immunologicznym: nietypowe postacie zapalenia naczyń, zapalenie płuc, nasilenie zmian łuszczycowych oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. W badaniu klinicznym odnotowano m.in. nasilenie zmian łuszczycowych, zapalenie płuc, zapalenie naczyń oraz kłębuszkowe zapalenie nerek, w tym jeden przypadek w postaci ostrej niewydolności nerek. Nowotwory: odnotowano jeden przypadek nowotworu z komórek plazmatycznych w miejscu wstrzyknięcia u pacjenta ze szpiczakiem plazmocytowym.

Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań talimogenu laherparepwek u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na rozwój zarodka i płodu. Zalecane unikanie w ciąży z ostrożności – w ramach ostrożności najlepiej jest unikać stosowania talimogenu laherparepwek w czasie ciąży. Ryzyko wynika z natury wirusa opryszczki: w przypadku zakażenia kobiety ciężarnej HSV-1 typu dzikiego istnieje możliwość przedostania się wirusa przez barierę łożyskową, a także ryzyko transmisji w czasie porodu w związku z wydzielaniem/wydalaniem wirusa. Zakażenie HSV-1 typu dzikiego wiązało się z poważnymi działaniami niepożądanymi, w tym niewydolnością wielonarządową i zgonem w wyniku zarażenia płodu lub noworodka wirusem opryszczki typu dzikiego. Mimo braku danych klinicznych istnieje prawdopodobieństwo zagrożenia płodu lub noworodka w przypadku zadziałania talimogenu laherparepwek w taki sam sposób. Dodatkowa droga ekspozycji płodu związana z mechanizmem działania: możliwe jest szerzenie się czerniaka złośliwego w postaci przerzutów drogą przezłożyskową, a ponieważ mechanizm polega na przenikaniu do komórek nowotworowych i replikacji wirusa w tkance nowotworowej, istnieje ryzyko ekspozycji płodu na talimogen laherparepwek poprzez kontakt z tkanką nowotworową przechodzącą przez łożysko. W razie stosowania u kobiety w ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu i (lub) noworodka. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży w trakcie leczenia. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy talimogen laherparepwek przedostaje się do mleka kobiecego. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo rezygnacji z leczenia lub jego przerwaniu należy podjąć po rozważeniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ talimogenu laherparepwek na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy oraz stan splątania (dezorientacja); do czasu uzyskania pewności o braku niekorzystnego wpływu zalecana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Genetycznie zmodyfikowany, zdolny do replikacji wirus HSV-1; farmakokinetyka i biodystrybucja zależą od miejsca wstrzyknięcia, wybiórczej replikacji w zmianie nowotworowej oraz uwalniania z komórek tkanki nowotworowej. Wchłanianie: po miejscowym wstrzyknięciu doogniskowym wychwytywany przez receptory HSV-1 obecne na komórkach nowotworowych i prawidłowych. Ponieważ jest wstrzykiwany bezpośrednio doogniskowo i tam replikuje, biodostępność i stężenie w krążeniu systemowym nie są predyktorami aktywności i nie były badane. Metabolizm/eliminacja: usuwany z organizmu głównie przez mechanizmy obronne gospodarza (autofagocytoza, adaptacyjna odpowiedź immunologiczna). Rozkładany w procesach katabolicznych w sposób typowy dla endogennych białek i DNA. Podobnie jak w zakażeniach HSV-1 typu dzikiego, w ciele komórek nerwowych zaopatrujących miejsce wstrzyknięcia może przetrwać materiał DNA w formie utajonej (latentnej), przez co nie można wykluczyć utajonego zakażenia. Biodystrybucja i wydzielanie/wydalanie wirusa: DNA wykrywano ilościowo metodą qPCR, jednak wyniki mogą nie korelować z zakaźnością wirusa. W badaniu klinicznym u 60 pacjentów z czerniakiem materiał DNA był obecny we wszystkich badanych miejscach w czasie trwania badania. Wykrywalność DNA: krew 98%, mocz 32%, miejsce wstrzyknięcia 100%, zewnętrzna powierzchnia opatrunku okluzyjnego 80%, błona śluzowa jamy ustnej 13%, obszar anogenitalny 19%. Odsetek próbek/uczestników z DNA we krwi, moczu, miejscu wstrzyknięcia i opatrunkach był najwyższy w 2. cyklu; dla błony śluzowej jamy ustnej – w 1. cyklu; dla obszaru anogenitalnego – w 1. i 2. cyklu. Zanik: u pacjentów z wykrywalnym DNA we krwi, moczu, błonie śluzowej jamy ustnej i obszarze anogenitalnym żadna próbka nie wykazała DNA po 30 dniach od zakończenia leczenia. W ostrzykiwanych zmianach żadna próbka nie wykazała DNA po 60 dniach od zakończenia leczenia. Zakaźność: nie stwierdzono aktywności wirusa w próbkach z opatrunków okluzyjnych, błony śluzowej jamy ustnej, obszaru anogenitalnego ani zmian o charakterze opryszczki. Zakaźny wirus wykryto w miejscu wstrzyknięcia u 11% pacjentów w wielu punktach czasowych; żadna próbka nie była dodatnia pod względem zakaźności po cyklu 2. ani po zakończeniu leczenia. Szczególne grupy: nie przeprowadzono badań farmakokinetyki w szczególnych grupach pacjentów.