Tapentadol

Opioid, grupa „inne opioidy"; kod ATC N02AX06. Silnie działająca substancja przeciwbólowa o właściwościach agonisty receptora opioidowego µ z dodatkowym hamowaniem wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Działanie przeciwbólowe wywierane bezpośrednio, bez udziału aktywnych farmakologicznie metabolitów. Zakres działania: skuteczność w modelach przedklinicznych w bólu nocyceptywnym, neuropatycznym, trzewnym i zapalnym. Wpływ na układ krążenia: wielokrotne dawki terapeutyczne oraz znacznie większe niż terapeutyczne nie wpływają na odstęp QT ani na inne parametry EKG (częstotliwość rytmu serca, odcinek PR, zespół QRS, morfologia fali T i U).

Ostry ból o nasileniu umiarkowanym do dużego, możliwy do właściwego opanowania jedynie opioidowymi lekami przeciwbólowymi – u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży powyżej 2 lat i masie ciała powyżej 16 kg. Ból przewlekły o dużym nasileniu, możliwy do właściwego opanowania jedynie opioidowymi lekami przeciwbólowymi – u dorosłych oraz u dzieci powyżej 6 lat i młodzieży.

Droga podania: doustna; niezależnie od posiłków, nierozcieńczony lub po rozcieńczeniu wodą albo innym napojem niezawierającym alkoholu. Możliwe podanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy z poliuretanu, silikonu lub polichlorku winylu. Postać o przedłużonym uwalnianiu: tabletkę przyjmuje się w całości, bez dzielenia i żucia, popijając wystarczającą ilością płynu. Dawkę dobiera się indywidualnie do nasilenia bólu, wcześniejszego doświadczenia w leczeniu oraz możliwości monitorowania. Roztwór doustny – dorośli: dawka początkowa 50 mg co 4–6 godzin. Większe dawki początkowe mogą być konieczne zależnie od nasilenia bólu i wcześniejszego doświadczenia z lekami przeciwbólowymi. Pierwszego dnia kolejną dawkę można podać już po 1 godzinie od dawki początkowej, jeśli nie uzyskano wystarczającego złagodzenia bólu. Nie badano dawek dobowych >700 mg pierwszego dnia oraz podtrzymujących >600 mg – nie zaleca się ich stosowania. Roztwór dostępny w stężeniach 4 mg/ml oraz 20 mg/ml. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu – dorośli: stosowane dwa razy na dobę, co ok. 12 godzin. U pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów dawka początkowa 50 mg dwa razy na dobę. Przy zmianie z innego opioidu należy uwzględnić rodzaj wcześniejszego leku, schemat jego dawkowania oraz dawkę dobową; może to wymagać większych dawek początkowych niż u pacjentów wcześniej nieleczonych opioidami. Zwiększanie dawki o 50 mg dwa razy na dobę co 3 dni pozwala uzyskać odpowiednie złagodzenie bólu u większości pacjentów. Do precyzyjnego dostosowania dawki można wykorzystać tabletkę 25 mg. Dawki dobowe >500 mg nie były badane i nie są zalecane. Niewydolność nerek: w łagodnej i umiarkowanej nie jest konieczne dostosowanie dawki. Niewydolność wątroby: w łagodnej nie jest konieczne dostosowanie dawki. W umiarkowanej stosować ostrożnie. Roztwór doustny: rozpoczynać od 25 mg nie częściej niż raz na 8 godzin, dawka dobowa na początku leczenia nie większa niż 150 mg; dalej regulować odstępy między dawkami dla utrzymania działania przeciwbólowego przy akceptowalnej tolerancji. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu: rozpoczynać od najmniejszej dostępnej dawki, np. 25 mg nie częściej niż raz na 24 godziny, dawka dobowa na początku nie większa niż 50 mg. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): zasadniczo dostosowanie dawki nie jest konieczne, jednak z uwagi na większe prawdopodobieństwo obniżonej czynności nerek i wątroby należy zachować ostrożność przy doborze dawki. Dzieci i młodzież – leczenie u dzieci może odbywać się jedynie w szpitalu dysponującym sprzętem umożliwiającym wspomaganie oddychania. Roztwór doustny: u dzieci od 2. roku życia i młodzieży młodszej niż 18 lat dawka pojedyncza 1,25 mg/kg mc. co 4 godziny. Maksymalna dawka dobowa 7,5 mg/kg mc. (6 × dawka pojedyncza). U dzieci i młodzieży z wysokim BMI dawka maksymalna nie może przekraczać dawki wyliczonej dla masy ciała odpowiadającej 97,5 percentyla w danej grupie wiekowej. W miarę zmniejszania się ostrego bólu należy rozważyć redukcję dawki. Roztwór 4 mg/ml stosuje się u dzieci o masie ciała 16 kg i mniejszej; roztwór 20 mg/ml nie jest wskazany u dzieci o masie ciała 16 kg lub mniejszej z powodu wysokiego stężenia tapentadolu, a stosuje się go u dzieci o masie powyżej 16 kg. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu: u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do mniej niż 18 lat nieprzyjmujących opioidów dawka początkowa 1,5 mg/kg mc. co 12 godzin, bez przekraczania 50 mg; jako dawki początkowe rozważać 25 mg lub 50 mg. Przy zmianie z opioidu należy uwzględnić charakter poprzedniego leku, sposób podawania i średnią dawkę dobową; może to wymagać większych dawek początkowych. Dawkę zwiększa się o 25 mg u pacjentów o masie <40 kg lub o 25 mg albo 50 mg u pacjentów o masie >40 kg, nie wcześniej niż po 2 dniach od ostatniego zwiększenia. Maksymalna zalecana dawka 3,5 mg/kg mc. co 12 godzin, w ogólnym zakresie 1,5–3,5 mg/kg. Nie przekraczać dawki dobowej 500 mg, tj. 250 mg co 12 godzin. Niektórzy pacjenci odnosili korzyść z dawek do 1,0 mg/kg. Czas leczenia: nie stosować dłużej niż to konieczne. Roztwór doustny przeznaczony do stosowania w bólu ostrym. Kontynuację stosowania roztworu doustnego dłużej niż 3 dni należy oceniać na bieżąco. Przy przewidywanym leczeniu długotrwałym po uzyskaniu skutecznego złagodzenia bólu, bez nietolerowanych działań niepożądanych, rozważyć zmianę na postać o przedłużonym uwalnianiu. Przerwanie leczenia: po nagłym odstawieniu mogą wystąpić objawy odstawienne, dlatego gdy leczenie nie jest już potrzebne, dawkę należy zmniejszać stopniowo. Bezpieczeństwo i skuteczność: u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały określone (postać roztworu); u dzieci poniżej 6. roku życia nie określono dla postaci o przedłużonym uwalnianiu i nie zaleca się jej stosowania. Nie badano stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek ani wątroby – nie zaleca się w tej populacji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stany, w których przeciwwskazani są agoniści receptora opioidowego µ - istotna depresja oddechowa w warunkach bez nadzoru medycznego lub bez sprzętu resuscytacyjnego - ostra lub ciężka astma oskrzelowa albo hiperkapnia - niedrożność jelit lub jej podejrzenie - ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, ośrodkowo działającymi lekami przeciwbólowymi lub substancjami psychoaktywnymi Ostrożnie: - zaburzenia czynności oddechowych, ze względu na zależną od dawki depresję oddechową - jednoczesne stosowanie benzodiazepin lub innych leków uspokajających (ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu) - ryzyko zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów u osób z uzależnieniami w wywiadzie (w tym od alkoholu), palących tytoń lub z zaburzeniami psychicznymi, takimi jak ciężka depresja, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości - zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, zaburzenia świadomości lub śpiączka (szczególna wrażliwość na retencję dwutlenku węgla) - stan po urazie głowy oraz guzy mózgu - napady drgawek w wywiadzie lub zwiększone ryzyko drgawek (stosowanie niezalecane) - jednoczesne przyjmowanie leków obniżających próg drgawkowy - ciężkie zaburzenia czynności nerek (stosowanie niezalecane) - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza na początku leczenia - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stosowanie niezalecane) - choroby dróg żółciowych, w tym ostre zapalenie trzustki (ryzyko skurczu zwieracza Oddiego) - bezdech senny i inne zaburzenia oddychania podczas snu (zależne od dawki ryzyko centralnego bezdechu sennego) - jednoczesne stosowanie leków o mieszanym działaniu agonistyczno-antagonistycznym (pentazocyna, nalbufina) lub częściowych agonistów (buprenorfina) - ryzyko objawów odstawienia i konieczność unikania nagłego przerwania leczenia - dzieci w wieku poniżej 2 lat (postać o natychmiastowym uwalnianiu) - dzieci w wieku poniżej 6 lat (postać o przedłużonym uwalnianiu) - dzieci o masie ciała 16 kg lub mniejszej (roztwór 20 mg/ml) - dzieci i młodzież z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (stosowanie niezalecane) - dzieci i młodzież z otyłością (konieczność ścisłego monitorowania) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy (postać o przedłużonym uwalnianiu z laktozą)

Leki hamujące OUN: jednoczesne stosowanie z lekami sedatywnymi, takimi jak benzodiazepiny, oraz innymi środkami hamującymi czynność układu oddechowego lub OUN (inne opioidy, leki przeciwkaszlowe lub leczenie substytucyjne, barbiturany, leki przeciwpsychotyczne, H1-antyhistaminy, alkohol) zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci wskutek addycyjnego działania hamującego na OUN; w razie takiego skojarzenia wskazane zmniejszenie dawki jednego lub obu leków i ograniczenie czasu jednoczesnego stosowania. Gabapentynoidy: jednoczesne stosowanie opioidów z gabapentyną i pregabaliną zwiększa ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu. Leki opioidowe o mieszanym działaniu: ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z lekami o mieszanych właściwościach agonistyczno-antagonistycznych wobec receptora opioidowego µ (pentazocyna, nalbufina) lub z częściowymi agonistami tego receptora (buprenorfina). Leki obniżające próg drgawkowy i serotoninergiczne: tapentadol może wywoływać drgawki i nasilać działanie SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych oraz innych leków obniżających próg drgawkowy. Notowano zespół serotoninowy podczas łącznego stosowania tapentadolu z lekami serotoninergicznymi – SSRI, SNRI i trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi; objawy sugerujące zespół serotoninowy to m.in. spontaniczny lub indukowany/oczny klonus z pobudzeniem lub obrzękiem, drżenie i hiperrefleksja, nadciśnienie oraz temperatura ciała > 38˚C z indukowanym klonusem ocznym; odstawienie leku serotoninergicznego zwykle powoduje szybką poprawę. Inhibitory MAO: należy unikać stosowania u pacjentów przyjmujących inhibitory MAO lub przyjmujących je w ciągu ostatnich 14 dni, z uwagi na możliwe zwiększenie stężenia noradrenaliny w synapsach i ryzyko działań niepożądanych sercowo-naczyniowych, jak przełom nadciśnieniowy. Leki przeciwcholinergiczne: jednoczesne podawanie z lekami o działaniu przeciwcholinergicznym (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe, leki przeciwpsychotyczne, leki zwiotczające mięśnie, leki przeciw chorobie Parkinsona) może nasilać działania niepożądane o charakterze przeciwcholinergicznym. Interakcje metaboliczne: głównym szlakiem eliminacji tapentadolu jest sprzęganie z kwasem glukuronowym za pośrednictwem transferazy UGT, głównie izoform UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7, dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tych izoenzymów (np. ketokonazolu, flukonazolu, kwasu meklofenamowego) może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na tapentadol. Z uwagi na dominujący szlak glukuronidacji potencjał interakcji jest niski, a in vitro tapentadol nie indukował ani nie hamował głównych enzymów CYP, w tym CYP3A4. Ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów enzymatycznych (ryfampicyna, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) podczas rozpoczynania lub kończenia ich przyjmowania – może to prowadzić odpowiednio do zmniejszenia skuteczności tapentadolu lub ryzyka działań niepożądanych.

Działania niepożądane mają głównie łagodne i umiarkowane nasilenie. Najczęściej dotyczą przewodu pokarmowego oraz ośrodkowego układu nerwowego; nudności, zawroty głowy, zaparcia, bóle głowy, senność. Do najcięższych należą uspokojenie, depresja oddechowa oraz reakcje alergiczne. Zaburzenia układu immunologicznego – niezbyt często: nadwrażliwość na lek. Częstość nieznana (po wprowadzeniu do obrotu): rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego, anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: zmniejszenie apetytu; niezbyt często: spadek masy ciała. Zaburzenia psychiczne – często: lęk, stan splątania, halucynacje, zaburzenia snu, niezwykłe marzenia senne; niezbyt często: nastrój depresyjny, dezorientacja, pobudzenie, nerwowość, niepokój ruchowy, nastrój euforyczny, uzależnienie od leku; rzadko: nieprawidłowe myślenie. W postaci o przedłużonym uwalnianiu do często zaliczono także nastrój depresyjny, nerwowość i niepokój ruchowy, a do niezbyt często – zaburzenia percepcji. Częstość nieznana: majaczenie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak nowotwór i podeszły wiek. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: zawroty głowy, senność, bóle głowy; często: drżenie; niezbyt często: zaburzenia uwagi, pogorszenie pamięci, uczucie zbliżającego się zasłabnięcia, uspokojenie polekowe, ataksja, dyzartria, niedoczulica, parestezja, mimowolne skurcze mięśni; rzadko: drgawki, zaburzenia przytomności, nieprawidłowa koordynacja. W postaci o przedłużonym uwalnianiu do często zaliczono zaburzenia uwagi, drżenie i mimowolne skurcze mięśni; do niezbyt często – zaburzenia przytomności, omdlenia, zaburzenia równowagi; do rzadko – uczucie zbliżającego się zasłabnięcia. Zaburzenia oka – niezbyt często: zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca – niezbyt często: zwiększenie częstości rytmu serca, palpitacje; rzadko: zmniejszenie częstości rytmu serca. Zaburzenia naczyniowe – często: nagłe zaczerwienienie twarzy; niezbyt często: zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Zaburzenia układu oddechowego – niezbyt często: depresja oddechowa, zmniejszona saturacja tlenem, duszność. W postaci o przedłużonym uwalnianiu duszność klasyfikowana jest jako często, a depresja oddechowa – rzadko. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: nudności, wymioty; często: zaparcia, biegunka, dyspepsja, suchość w jamie ustnej; niezbyt często: dyskomfort w obrębie jamy brzusznej; rzadko: zaburzone opróżnianie żołądka. W postaci o przedłużonym uwalnianiu bardzo często: nudności, zaparcia; często: wymioty, biegunka, dyspepsja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: świąd, nadmierne pocenie się, wysypka; niezbyt często: pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: kurcze mięśni; niezbyt często: uczucie ociężałości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – niezbyt często: zaburzenia mikcji, częstomocz. Zaburzenia układu rozrodczego – niezbyt często: dysfunkcja seksualna. Zaburzenia ogólne – często: astenia, zmęczenie, uczucie zmiany temperatury ciała; niezbyt często: zespół odstawienny, obrzęki, uczucie nienormalności, uczucie upojenia alkoholowego, drażliwość, uczucie odprężenia. W postaci o przedłużonym uwalnianiu do często zaliczono także suchość błon śluzowych i obrzęki; do rzadko – uczucie upojenia alkoholowego i uczucie odprężenia. Inne: wielokrotne stosowanie może prowadzić do uzależnienia od leku, nawet podczas stosowania dawek terapeutycznych. Obserwowano niewiele dowodów na występowanie objawów odstawiennych po nagłym odstawieniu leku i zasadniczo były one sklasyfikowane jako łagodne, jeżeli wystąpiły.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są bardzo ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego, jednak przy dawkach wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne (objawy ze strony OUN związane z pobudzeniem receptora opioidowego µ, po dawkach przekraczających zakres terapeutyczny) obserwowano opóźnienie rozwoju i działanie embriotoksyczne. Wpływ na rozwój pourodzeniowy występował już przy dawce u matki na poziomie niewywołującym obserwowalnych działań niepożądanych (NOAEL). Nie należy stosować w ciąży, o ile potencjalna korzyść nie przewyższa potencjalnego ryzyka dla płodu. Długotrwałe przyjmowanie opioidów przez matkę w czasie ciąży może oddziaływać na rozwijający się płód i skutkować noworodkowym zespołem odstawiennym, który – nierozpoznany i nieleczony – może zagrażać życiu. Konieczna jest dostępność odtrutki gotowej do podania noworodkowi. Poród: wpływ na przebieg porodu u ludzi nie jest znany, dlatego stosowanie w trakcie porodu i bezpośrednio przed nim nie jest zalecane. Noworodki matek przyjmujących tapentadol wymagają obserwacji w kierunku depresji oddechowej, wynikającej z agonistycznego działania na receptory opioidowe µ. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego; w badaniu na oseskach szczurzych wykazano przenikanie do mleka, więc nie można wykluczyć ryzyka u dzieci karmionych piersią. Nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego nie stwierdzono wpływu na parametry rozrodu u szczurów obu płci.

Może istotnie upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn ze względu na możliwość niekorzystnego wpływu na funkcje ośrodkowego układu nerwowego. Ryzyko największe na początku leczenia, po każdej zmianie dawki oraz w przypadku jednoczesnego stosowania z alkoholem lub lekami uspokajającymi.

Wchłanianie: po podaniu doustnym tapentadol wchłania się szybko i całkowicie; średnia biodostępność bezwzględna po podaniu na czczo dawki pojedynczej wynosi około 32% z powodu znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w surowicy – zwykle po około 1,25 godziny po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu, natomiast od 3 do 6 godzin po podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu. Proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax i AUC w zakresie dawek terapeutycznych. Współczynnik akumulacji: od 1,4 do 1,7 dla substancji macierzystej i od 1,7 do 2,0 dla głównego metabolitu O-glukuronidu (postać o natychmiastowym uwalnianiu, podawanie co 6 h), a dla postaci o przedłużonym uwalnianiu 1,5 dla substancji macierzystej. Stan stacjonarny osiągany drugiego dnia terapii. Pokarm bez istotnego znaczenia klinicznego; może być stosowany z pokarmem lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja: znaczna dystrybucja w całym organizmie; po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 540 ± 98 l; wiązanie z białkami surowicy małe, ok. 20%, głównie z albuminą. Metabolizm: metabolizowane jest około 97% substancji macierzystej; głównym szlakiem jest sprzęganie z kwasem glukuronowym; po podaniu doustnym ok. 70% dawki wydala się z moczem w postaci sprzężonej (55% jako glukuronid i 15% jako siarczan). Glukuronidację katalizuje głównie UDP-glukuronylotransferaza (izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Ogółem 3% dawki wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Szlak oksydacyjny mniejszy: metabolizm do N-desmetylotapentadolu (13%) przez CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6, z następczym sprzęganiem; udział cytochromu P450 jest mniej istotny niż glukuronidacja. Żaden z metabolitów nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym. Wydalanie: tapentadol i metabolity wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki; klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania przeciętnie 5–6 godzin po podaniu doustnym. Populacje specjalne: Podeszły wiek – ekspozycja (AUC) podobna jak u młodych dorosłych, z Cmax mniejszym o 16%. Zaburzenia czynności nerek – AUC i Cmax tapentadolu podobne przy zaburzeniach nerek różnego stopnia (od prawidłowej do ciężkiej), natomiast ekspozycja (AUC) na O-glukuronid rośnie wraz ze stopniem niewydolności – u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami odpowiednio 1,5, 2,5 i 5,5 razy większa niż przy prawidłowej czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby – powodują zwiększenie ekspozycji i stężeń tapentadolu w surowicy; stosunek parametrów dla łagodnych i umiarkowanych zaburzeń względem prawidłowej czynności wynosił odpowiednio 1,7 i 4,2 dla AUC, 1,4 i 2,5 dla Cmax oraz 1,2 i 1,4 dla t1/2. Udział powstającego O-glukuronidu mniejszy przy bardziej nasilonym uszkodzeniu wątroby. Interakcje farmakokinetyczne: z uwagi na przewagę glukuronidacji (układ o dużej wydajności/małym powinowactwie, trudno wysycalny) wystąpienie klinicznie istotnej interakcji na drodze glukuronidacji jest mało prawdopodobne. Naproksen i probenecyd zwiększały ekspozycję na tapentadol (wzrost AUC odpowiednio o 17% i 57%), bez klinicznie istotnego wpływu na stężenia w surowicy. Metoklopramid i omeprazol także bez klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie/stężenia. In vitro brak potencjału hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450, więc klinicznie istotne interakcje przez ten układ są mało prawdopodobne. Małe wiązanie z białkami (ok. 20%) czyni interakcje w mechanizmie wypierania z połączeń białkowych mało prawdopodobnymi. Dzieci i młodzież: maksymalne stężenie w surowicy osiągane w podobnym czasie jak u dorosłych, bez zmian zależnych od wieku. Przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała średnie stężenia w surowicy mieściły się w zakresie obserwowanym u dorosłych. Metabolizm ekstensywny u osób w wieku 5 miesięcy lub starszych. Objętość dystrybucji i klirens rosną z wiekiem dziecka; u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i wątroby lek nie był badany.