Tebentafusp

Lek przeciwnowotworowy; bispecyficzne białko fuzyjne złożone z receptora komórek T (TCR) jako domeny docelowej połączonego z fragmentem przeciwciała wiążącym CD3 jako domeny efektorowej. Koniec TCR wiąże się z dużym powinowactwem z peptydem gp100 prezentowanym przez ludzki antygen leukocytarny HLA-A*02:01 na powierzchni komórek czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa wiąże się z receptorem CD3 na poliklonalnej komórce T. Powstająca synapsa immunologiczna prowadzi do przekierowania i aktywacji poliklonalnych komórek T niezależnie od ich pierwotnej swoistości TCR. Aktywowane komórki T uwalniają cytokiny prozapalne oraz cytolityczne białka, powodując bezpośrednią lizę komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka. Działanie farmakodynamiczne: przejściowe, klinicznie nieistotne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi po pierwszych 3 dawkach, występujące dzień po podaniu i powracające do wartości początkowej przed kolejnymi dawkami. Przejściowe zwiększenie stężenia cytokin prozapalnych i chemokin w surowicy po pierwszych trzech dawkach, ze stężeniami szczytowymi od 8 do 24 godzin po podaniu i powrotem do wartości początkowej przed kolejnymi dawkami.

Nieresekcyjny lub przerzutowy czerniak błony naczyniowej oka u dorosłych z obecnością antygenu HLA-A*02:01; stosowany w monoterapii.

Podanie wyłącznie dożylne; czas trwania infuzji 15–20 minut. Wymaga potwierdzonego genotypu: pacjenci muszą mieć genotyp HLA-A*02:01 potwierdzony za pomocą zwalidowanego testu do genotypowania HLA. Schemat: 20 mikrogramów w dniu 1, 30 mikrogramów w dniu 8, 68 mikrogramów w dniu 15, a następnie 68 mikrogramów raz na tydzień. Leczenie kontynuuje się, gdy pacjent odnosi korzyści kliniczne oraz gdy nie występują nieakceptowalne toksyczności. Premedykacja: w celu minimalizacji ryzyka niedociśnienia związanego z zespołem uwalniania cytokin (CRS) przed rozpoczęciem infuzji podaje się płyny dożylne w oparciu o ocenę kliniczną i stan nawodnienia pacjenta. Przy istniejącej wcześniej niewydolności nadnerczy leczonej podtrzymująco kortykosteroidami ogólnoustrojowymi należy rozważyć dostosowanie dawki kortykosteroidów w celu zmniejszenia ryzyka niedociśnienia. Modyfikacje dawki: zmniejszanie dawki nie jest zalecane; stosowanie wstrzymuje się lub przerywa w celu leczenia działań niepożądanych. CRS – postępowanie wg stopnia: przy braku poprawy niedociśnienia i hipoksji w ciągu 3 godzin lub nasileniu CRS podaje się wysokodawkowy kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub odpowiednik); przy utrzymującym się (2–3 godz.) lub nawracającym CRS stopnia 2 podaje się kortykosteroidy w premedykacji (np. deksametazon 4 mg lub odpowiednik) co najmniej 30 minut przed następną dawką. W CRS stopnia 3: przerwać podawanie do czasu ustąpienia CRS i jego następstw, podać wysokodawkowy kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub odpowiednik), a w razie potrzeby tocilizumab – masa ciała ≤30 kg: 12 mg/kg dożylnie w ciągu 1 godziny; ≥30 kg: 8 mg/kg dożylnie w ciągu 1 godziny (maks. 800 mg). Wznowienie w tej samej dawce (bez zwiększania, jeśli CRS stopnia 3 wystąpił w trakcie początkowego zwiększania dawki; zwiększanie wznowić po dobrej tolerancji); w CRS stopnia 3 kortykosteroidy w premedykacji (np. deksametazon 4 mg lub odpowiednik) co najmniej 30 minut przed następną dawką. CRS stopnia 4: trwałe przerwanie podawania i kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub odpowiednik). Ostre reakcje skórne: stopień 2 – wstrzymać do czasu ustąpienia do stopnia ≤1 lub powrotu do stanu początkowego i podać schemat leczenia przeciwświądowego (np. pozbawiony działania uspokajającego, długo działający lek przeciwhistaminowy); przy wysypce objawowej niereagującej na schemat leczenia przeciwświądowego – kortykosteroid miejscowo, a przy utrzymujących się objawach – steroidy ogólnoustrojowe. Stopień 3 – wstrzymać do czasu ustąpienia do stopnia ≤1 lub powrotu do stanu początkowego; podać miejscowy kortykosteroid i doustne kortykosteroidy, a przy braku odpowiedzi na steroidy doustne rozważyć kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub odpowiednik). Stopień 4 – na stałe przerwać podawanie i podać kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub odpowiednik). Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat; dane nie są dostępne. Podeszły wiek: u pacjentów ≥65 lat dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia nerek: przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne; przy ciężkich zaburzeniach brak zaleceń z powodu braku danych farmakokinetycznych – dawkowanie z zachowaniem ostrożności i starannym monitorowaniem. Choroba serca: substancji nie badano u pacjentów z istotną chorobą serca w wywiadzie, a pacjentów z chorobą serca, wydłużeniem odstępu QT i czynnikami ryzyka niewydolności serca należy uważnie monitorować. Warunki podania i monitorowanie: pierwsze trzy dawki podaje się w warunkach szpitalnych z nocnym monitorowaniem objawów CRS przez co najmniej 16 godzin, z kontrolą parametrów czynności życiowych przed podaniem dawki i co najmniej co 4 godziny do ustąpienia objawów. Przy niedociśnieniu stopnia 3 lub 4 podczas którejkolwiek z pierwszych trzech infuzji pacjenta monitoruje się co godzinę przez co najmniej 4 godziny w warunkach ambulatoryjnych przez następne trzy infuzje. Przy tolerancji dawki 68 mikrogramów (bez niedociśnienia stopnia ≥2 wymagającego interwencji medycznej) kolejne dawki można podawać w warunkach ambulatoryjnych, z obserwacją co najmniej 60 minut po każdej infuzji. Po co najmniej 3 miesiącach leczenia ambulatoryjnego bez przerw powyżej 2 tygodni monitorowanie po infuzji można zredukować do co najmniej 30 minut.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - zespół uwalniania cytokin występujący u większości pacjentów po infuzji - choroby towarzyszące, w tym zaburzenia sercowo-naczyniowe, zwiększające ryzyko następstw związanych z CRS - klinicznie istotna choroba serca, u której nie badano leczenia - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie lub predyspozycja do wydłużenia odstępu QT - jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. Rozpoczęcie leczenia wywołuje przejściowe uwalnianie cytokin mogących hamować enzymy CYP450. Ryzyko interakcji jest największe w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu pierwszych trzech dawek u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP450, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym. W takich sytuacjach zaleca się monitorowanie: działania toksycznego (np. warfaryna) lub stężenia leku (np. cyklosporyna) oraz dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych leków w razie potrzeby.

Najczęstsze: zespół uwalniania cytokin (88%), wysypka (85%), gorączka (79%), świąd (72%), zmęczenie (66%), nudności (56%), dreszcze (55%), ból brzucha (49%), obrzęk (49%), hipo-/hiperpigmentacja (48%), niedociśnienie (43%), suchość skóry (35%), ból głowy (32%) i wymioty (34%). Bardzo często: zespół uwalniania cytokin; zmniejszenie łaknienia, hipomagnezemia, hiponatremia, hipokalcemia, hipokaliemia; bezsenność; ból głowy, zawroty głowy, parestezja; tachykardia; niedociśnienie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze; kaszel, duszność; nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zaparcie, niestrawność; wysypka, świąd, suchość skóry, hipo-/hiperpigmentacja, rumień; ból stawów, ból pleców, ból mięśni, ból kończyn; gorączka, zmęczenie, dreszcze, obrzęk, choroba grypopodobna; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, niedokrwistość, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Często: zapalenie nosogardzieli; lęk; zaburzenia smaku; zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków; ból jamy ustnej i gardła, hipoksja; łysienie, poty nocne; kurcze mięśni; zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Niezbyt często: zespół lizy guza; dławica piersiowa, niewydolność serca; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie. Zespół uwalniania cytokin (CRS): wystąpił u 89% pacjentów, w większości stopnia 2 (76%), rzadziej stopnia 1 (12%) i stopnia 3 (0,8%). Najczęściej towarzyszyły mu dreszcze, nudności, wymioty, zmęczenie, niedociśnienie i ból głowy. Zdarzenia stopnia 3 związane z CRS obejmują tachykardię, hipoksję, dławicę piersiową, trzepotanie przedsionków i zaburzenia czynności lewej komory. Większość epizodów (84%) rozpoczynała się w dniu infuzji, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 2 dni. Rzadko (1,2%) prowadził do przerwania leczenia; wszystkie objawy były odwracalne. Ostre reakcje skórne: wystąpiły u 91% pacjentów, w tym wysypka o dowolnym nasileniu (83%), świąd (69%), rumień (25%) i obrzęk skórny (27%). Większość stopnia 1 (28%) lub 2 (44%), zdarzenia stopnia 3 u 21%. W obrębie wysypki często obserwowano wysypkę plamisto-grudkową (31%) i złuszczanie skóry (21%). Reakcje występowały zwykle po każdej z pierwszych trzech infuzji, z malejącą częstością zdarzeń ≥ stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1 dzień, a do poprawy do ≤ stopnia 1 – 6 dni. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: zwiększenie aktywności AlAT/AspAT do ≥ stopnia 1 u 65% pacjentów. Zwiększenie stężenia bilirubiny u 27% pacjentów, związane głównie z powiększeniem przerzutów do wątroby. Przypadki stopnia 3 lub 4 występowały głównie w ciągu pierwszych 3 infuzji, z poprawą do ≤ stopnia 1 zwykle w ciągu 7 dni. Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe (ADA) przeciwko tebentafuspowi wykryto u 33% i 29% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia 6–9 tygodni. Nie stwierdzono wpływu ADA na bezpieczeństwo ani skuteczność.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; nie prowadzono także badań wpływu na reprodukcję u zwierząt. Nie zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wskazane wykluczenie ciąży. Skuteczna antykoncepcja wymagana w trakcie leczenia i przez ≥1 tydzień po podaniu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – brak wystarczających danych o przenikaniu substancji lub metabolitów do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: brak badań; wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet nieznany.

Bez istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie od 20 mcg do 68 mcg. Po cotygodniowej infuzji dożylnej C max wynosiły 4,2 ng/mL–13,7 ng/mL, osiągane bezpośrednio po zakończeniu infuzji (T = 0,5 h). Brak akumulacji przy dawkowaniu raz na tydzień w docelowych dawkach terapeutycznych. Dystrybucja: ograniczona, objętość dystrybucji zbliżona do objętości krwi (5,25 L). Metabolizm: szlak nieokreślony; jak inne białka, ulega rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów na drodze katabolicznej. Eliminacja: ze względu na wielkość cząsteczki bliską barierze filtracji kłębuszkowej niewielkie ilości mogą być wydalane z moczem. Klirens układowy ok. 4,29 L/dobę; końcowy okres półtrwania 6–8 godzin. Grupy szczególne: masa ciała (43–163 kg), płeć, rasa i wiek (23–91 lat) nie wpływają istotnie na klirens. Nerki: brak wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność przy łagodnych (CrCL 60–89 mL/min) i umiarkowanych (CrCL 30–59 mL/min) zaburzeniach czynności nerek – dostosowanie dawki niezalecane. Dane od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami ograniczone (<5%), brak danych przy ciężkich zaburzeniach (CrCL <30 mL/min). Wątroba: podwyższenie AlAT/AspAT wyjściowo i w trakcie leczenia nie wpływa na farmakokinetykę; dostosowanie dawki na podstawie AlAT/AspAT niezalecane.