Tegomil

Lek immunosupresyjny; kod ATC L04AX10. Mechanizm działania terapeutycznego fumaranu tegomilu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Działa poprzez główny aktywny metabolit – fumaran monometylu. Badania przedkliniczne wskazują, że odpowiedź farmakodynamiczna fumaranu monometylu jest mediowana głównie aktywacją szlaku czynnika transkrypcyjnego jądrowego (erytroidalnego 2) podobnego do 2 (Nrf2). Fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (np. dehydrogenazy NAD(P)H, chinon 1 [NQO1]). Działanie immunomodulacyjne i przeciwzapalne: w badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran monometylu silnie hamowały aktywację komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na fenotypy limfocytów, zmniejszając produkcję profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzając produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2). Wykazywał działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych i neurozapalnych.

Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego (RRMS) u dorosłych oraz dzieci w wieku 13 lat i starszych.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Droga podania: doustnie, z posiłkiem. Dorośli: dawka początkowa wynosi 174 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 348 mg dwa razy na dobę. Przy pominięciu dawki: nie powinien przyjmować podwójnej dawki; pominiętą dawkę można przyjąć, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami; w przeciwnym razie należy poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Modyfikacja dawki: tymczasowe zmniejszenie dawki do 174 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. Po upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 348 mg dwa razy na dobę. Przyjmowanie z posiłkiem u pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry, może poprawić tolerancję leku. Osoby w podeszłym wieku: biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki; ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież: w wieku 13 lat i starszych dawkowanie jest takie samo, jak u dorosłych. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 13 lat. Sposób podania: kapsułkę należy połykać w całości; nie należy jej kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa minitabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) - ciężka limfopenia Ostrożnie: - wcześniej stwierdzona mała liczba limfocytów - zaburzenia czynności nerek lub wątroby - ciężka, czynna choroba przewodu pokarmowego - ryzyko ciężkiej, zagrażającej życiu reakcji anafilaktycznej, zwykle po pierwszej dawce, ale możliwej w dowolnym momencie leczenia (bez wznawiania po jej wystąpieniu) - czynne ciężkie zakażenie (leczenie wstrzymać lub nie rozpoczynać do jego ustąpienia) - ryzyko półpaśca, w tym postaci ciężkich (rozsiany, oczny, uszny, z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon i mózgu, zapalenie opon i rdzenia) - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (ryzyko PML) - ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny - ryzyko zespołu Fanconiego z możliwością zaburzeń czynności nerek i osteomalacji - ryzyko nagłego zaczerwienienia skóry, w tym ciężkich reakcji na tle nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktycznych

Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne: nie badano łącznego stosowania, dlatego zaleca się ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania. Kortykosteroidy: leczenie nawrotowych rzutów stwardnienia rozsianego krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji. Szczepionki: podczas leczenia można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. Odpowiedź immunologiczna na toksoid tężcowy (antygen przypominający) oraz skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen) była porównywalna, natomiast odpowiedź na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-niezależny) różniła się między grupami. Żywe, atenuowane szczepionki: brak danych klinicznych dotyczących ich skuteczności i bezpieczeństwa, a ich stosowanie może nieść zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, dlatego nie należy ich podawać, chyba że ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką. Inne pochodne kwasu fumarowego: należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (np. fumaranu dimetylu, zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo). Kwas acetylosalicylowy: podanie 325 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem przez 4 dni i 4 tygodnie nie zmieniało profilu farmakokinetycznego. Mimo to należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z RRMS. Nie badano dłuższego (>4 tygodnie) ciągłego stosowania. Leki nefrotoksyczne: równoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek, takich jak białkomocz. Interferon beta-1a i octan glatirameru: nie stwierdzono, aby interferon beta-1a podawany domięśniowo ani octan glatirameru zmieniały profil farmakokinetyczny. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne stosowanie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na nie. Nie przeprowadzono badań z preparatami zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by wpływał na ich ekspozycję.

Profil działań niepożądanych wynika z metabolizmu do fumaranu monometylu – po podaniu doustnym fumaran tegomilu i fumaran dimetylu ulegają szybkiemu metabolizmowi do fumaranu monometylu i po zmetabolizowaniu wykazują podobny profil działań niepożądanych. Najczęściej występują nagłe zaczerwienienia skóry (35%) oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego. Dominują one zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca) i mogą nawracać okresowo. Najczęstszą przyczyną odstawienia były zaczerwienienie skóry (3%) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (4%). Bardzo często: nagłe zaczerwienienie skóry; biegunka, nudności, bóle w nadbrzuszu, ból brzucha; obecność ciał ketonowych w moczu. Często: zapalenie żołądka i jelit; limfopenia; leukopenia; uczucie pieczenia skóry; uderzenia gorąca; wymioty; niestrawność; zapalenie żołądka; zaburzenia żołądka i jelit; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; świąd; wysypka; rumień; łysienie; białkomocz; uczucie gorąca; obecność albuminy w moczu; zmniejszenie liczby białych krwinek. Niezbyt często: trombocytopenia; nadwrażliwość. Rzadko: polekowe uszkodzenie wątroby. Częstość nieznana: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML); półpasiec; anafilaksja; duszność; hipoksja; niedociśnienie tętnicze; obrzęk naczynioruchowy; nieżyt nosa. Nagłe zaczerwienienie skóry opisywane jest zwykle jako zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje, np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry. U większości pacjentów nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Nagłe zaczerwienienie skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe pojawiają się głównie na początku leczenia; u większości pacjentów ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% pacjentów. Czynność wątroby: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (równoczesne zwiększenie stężenia transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN), które ustąpiły po przerwaniu leczenia. Limfopenia: po rozpoczęciu leczenia średnia liczba limfocytów zmniejsza się w ciągu pierwszego roku, osiągając plateau, ogółem o około 30% w porównaniu z wartością wyjściową. Zakażenie półpaścem: w długoterminowym badaniu uzupełniającym u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym około 5% zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na półpasiec, z których 42% oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane, a 3% jako ciężkie. Czas do wystąpienia objawów od pierwszej dawki wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. Po wprowadzeniu do obrotu większość przypadków stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u dorosłych. Częściej (≥10%) niż u dorosłych zgłaszano: ból głowy oraz zaburzenia żołądka i jelit; wśród nich najczęściej ból brzucha i wymioty; zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia, wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel; bolesne miesiączki (17% wobec 7% u leczonych interferonem beta-1a).

Ciąża: brak danych dla fumaranu tegomilu u kobiet w ciąży; brak danych dotyczących stosowania fumaranu tegomilu u kobiet w ciąży. Dane pochodzą z pokrewnego fumaranu dimetylu: nieliczne dane od 300 do 1000 przypadków z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. W rejestrze ciąż udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu, z medianą czasu trwania ekspozycji 4,6 tygodnia ciąży i ograniczoną ekspozycją także po szóstym tygodniu (44 przypadki). Narażenie w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód; ryzyko dłuższego narażenia lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane. W badaniach na zwierzętach fumaran dimetylu wykazywał szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży ze względów ostrożności; dopuszczalne wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy fumaran tegomilu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu podawania podejmuje się, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; dane przedkliniczne nie wskazują, aby fumaran dimetylu zwiększał ryzyko obniżenia płodności.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: postać dojelitowa (minitabletki powlekane otoczką dojelitową) sprawia, że wchłanianie rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka, zwykle po upływie niecałej godziny. Mediana T max fumaranu monometylu: 2,0 godziny (zakres 0,75–5,0 h) na czczo oraz 4,67 godziny (zakres 0,67–9,0 h) po posiłku. C max i AUC zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie 174,2–348,4 mg w pojedynczych dawkach. Zaleca się przyjmowanie z posiłkiem, ponieważ poprawia to tolerancję działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Postać wyjściowa i metabolit czynny: po podaniu doustnym podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy do metabolitu pierwotnego – fumaranu monometylu, który również jest czynny; związek macierzysty nie jest wykrywalny w osoczu, dlatego ocenę farmakokinetyki opiera się na stężeniach fumaranu monometylu. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji fumaranu monometylu wynosi 60–90 l; wiązanie z białkami osocza poniżej 25% i niezależne od stężenia. Metabolizm: metabolizowany w znacznym stopniu przez esterazy obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach. Prowadzi to do powstania czynnego fumaranu monometylu oraz glikolu tetraetylenowego jako głównego nieaktywnego metabolitu. Dalszy metabolizm fumaranu monometylu odbywa się w cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Jego metabolitami w osoczu są kwas fumarowy, kwas cytrynowy oraz glukoza. Eliminacja: fumaran monometylu wydalany głównie jako dwutlenek węgla z wydychanym powietrzem, w moczu jedynie śladowe ilości. Okres półtrwania w fazie eliminacji krótki (ok. 1 godziny), a po 24 godzinach u większości osób brak pozostałości. Po dawkowaniu wielokrotnym nie dochodzi do kumulacji związku macierzystego ani fumaranu monometylu. Glikol tetraetylenowy: okres półtrwania w osoczu 1,18 ± 0,12 godziny; wydalany głównie z moczem. Szczególne grupy: płeć i wiek nie wpływają w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu monometylu. Brak badań farmakokinetyki u osób w wieku ≥65 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: z uwagi na metabolizm przez esterazy bez udziału CYP, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.