Telotristat

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu; kod ATC A16AX15. Inhibitor hydroksylaz L-tryptofanu; zarówno prolek (ester etylowy telotristatu), jak i czynny metabolit (telotristat) hamują enzymy TPH1 i TPH2, katalizujące reakcje limitujące szybkość biosyntezy serotoniny. Serotonina reguluje kluczowe procesy fizjologiczne przewodu pokarmowego – czynność wydzielniczą i motorykę, procesy zapalne oraz czynność czuciową – i jest wydzielana w nadmiernych ilościach w zespole rakowiaka. Poprzez hamowanie obwodowych enzymów TPH1 telotristat zmniejsza wytwarzanie serotoniny, łagodząc objawy związane z zespołem rakowiaka. Działanie farmakodynamiczne: u zdrowych osób prowadzi do statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia serotoniny we krwi pełnej oraz stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego w 24-godzinnej zbiórce moczu (u5-HIAA) w porównaniu z placebo. U pacjentów z zespołem rakowiaka zmniejsza stężenie u5-HIAA, przy czym w dawce 250 mg trzy razy na dobę stwierdzano statystycznie znamienne obniżenie u5-HIAA względem placebo.

Biegunka w przebiegu zespołu rakowiaka u dorosłych – w skojarzeniu z analogami somatostatyny (SSA), gdy leczenie samymi SSA nie zapewnia wystarczającej kontroli objawów.

Dorośli: doustnie 250 mg trzy razy na dobę, w trakcie posiłku. Zalecana dawka wynosi 250 mg trzy razy na dobę, przyjmowane podczas posiłku. Odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Brak odpowiedzi w tym okresie uzasadnia ponowną ocenę korzyści z dalszego stosowania. Z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą i możliwą kumulację u części pacjentów z zespołem rakowiaka nie zaleca się przyjmowania większych dawek. Pominięcie dawki: przyjąć kolejną dawkę zgodnie z harmonogramem, bez stosowania dawki podwójnej. Podeszły wiek: brak szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach niewymagających dializoterapii; w ciężkich zaburzeniach zapobiegawczo zalecane monitorowanie w kierunku objawów zmniejszonej tolerancji. Nie zaleca się stosowania w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializoterapii. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugh) możliwa konieczność zmniejszenia dawki do 250 mg dwa razy na dobę, zależnie od tolerancji. W umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Childa-Pugh) możliwe zmniejszenie do 250 mg raz na dobę, zależnie od tolerancji. Nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugh). Dzieci i młodzież: stosowanie we wskazaniu zespół rakowiaka nie jest właściwe u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - wzrost aktywności enzymów wątrobowych obserwowany w badaniach klinicznych - zaburzenia czynności wątroby, z monitorowaniem enzymów wątrobowych i odstawieniem przy podejrzeniu uszkodzenia wątroby - skłonność do zaparć, gdyż telotristat zmniejsza częstość wypróżnień, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na motorykę jelit - depresja, obniżony nastrój lub utrata zainteresowania dotychczasowymi czynnościami

Wpływ innych substancji na telotristat: jednoczesne podanie krótko działającego oktreotydu istotnie obniża ekspozycję ogólnoustrojową na ester etylowy telotristatu i jego czynny metabolit telotristat; gdy skojarzenie jest konieczne, krótko działający oktreotyd należy odstępować o co najmniej 30 minut po telotristacie. Inhibitory karboksyloesterazy 2 (CES2): loperamid hamuje metabolizm estru etylowego telotristatu przez CES2 (IC50 5,2 µM); mimo to w badaniach III fazy telotristat standardowo łączono z loperamidem bez sygnałów budzących obawy o bezpieczeństwo. Wpływ telotristatu na inne substancje: in vitro telotristat indukuje ekspresję izoenzymu CYP2B6, przez co może obniżać skuteczność substratów CYP2B6 (np. kwasu walproinowego, bupropionu, sertraliny) wskutek zmniejszenia ich ekspozycji ogólnoustrojowej – zaleca się monitorowanie pod kątem suboptymalnej skuteczności. Analogicznie może zmniejszać skuteczność substratów CYP3A4 (np. midazolamu, ewerolimusu, sunitynibu, symwastatyny, etynyloestradiolu, amlodypiny, cyklosporyny) przez obniżenie ich ekspozycji ogólnoustrojowej – zaleca się monitorowanie skuteczności. Substraty CES2: telotristat może zmieniać ekspozycję na substraty CES2 (np. prasugrel, irynotekan, kapecytabinę, flutamid); przy nieuniknionym skojarzeniu należy monitorować skuteczność i działania niepożądane.

Profil ogólny: przeważnie łagodne lub umiarkowane. Najczęstsze: ból brzucha (26%), podwyższona aktywność gamma-glutamylotransferazy (11%), zmęczenie (10%). Ból brzucha był najczęstszą przyczyną odstawienia – u 7,1% pacjentów. Bardzo często: ból brzucha (w tym w nadbrzuszu i podbrzuszu), nudności; podwyższona aktywność gamma-glutamylotransferazy; zmęczenie. Często: zmniejszone łaknienie; depresja, obniżenie nastroju; ból głowy; wzdęcie brzucha, zaparcia, wzdęcie z oddawaniem gazów; podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), asparaginianowej (AspAT) oraz fosfatazy alkalicznej (ALP); obrzęki obwodowe, gorączka. Niezbyt często: guz kałowy, niedrożność jelit. Powstanie guza kałowego obserwowano jedynie przy dawce 500 mg trzy razy na dobę (podwójna zalecana dawka). Zaburzenia wątroby: opisywano wzrost aktywności AlAT powyżej 3-krotności GGN lub ALP powyżej 2-krotności GGN, w większości przy wyższej dawce (500 mg). Odchyleniom tym nie towarzyszyło podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy. Wartości te zwykle normalizowały się po przerwaniu podawania lub obniżeniu dawki, ale również przy kontynuacji leczenia w niezmienionej dawce. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: większość zdarzeń łagodna lub umiarkowana, nieograniczająca leczenia. Ciężkie zaparcia stwierdzono u 3 pacjentów leczonych większą dawką (500 mg).

Brak danych o stosowaniu estru etylowego telotristatu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących antykoncepcji. Kobietom zdolnym do zajścia w ciążę zaleca się skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia telotristatem. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy ester etylowy telotristatu i jego metabolit przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: brak badań nad wpływem na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach telotristat nie wywierał wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe uczucie zmęczenia po podaniu. Przy wystąpieniu zmęczenia zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do ustąpienia objawów.

Wchłanianie: po podaniu doustnym ester etylowy telotristatu szybko się wchłania i prawie całkowicie ulega przemianie do metabolitu czynnego. Maksymalne stężenie w osoczu ester etylowy osiąga w ciągu 0,53–2,00 h, a metabolit czynny w ciągu 1,50–3,00 h. Duża zmienność farmakokinetyki: %CV w zakresie od 18% do 99% dla estru etylowego telotristatu i jego metabolitu czynnego. Stan stacjonarny osiągany w 24. tygodniu leczenia lub wcześniej. Wpływ pokarmu: podanie z posiłkiem wysokotłuszczowym zwiększa ekspozycję na związek macierzysty (Cmax, AUC0-tlast i AUC0-∞ o odpowiednio 112%, 272% i 264% więcej niż na czczo) oraz na metabolit czynny (o odpowiednio 47%, 32% i 33% więcej). Dystrybucja: zarówno ester etylowy, jak i metabolit czynny wiążą się w >99% z białkami osocza. Metabolizm: ester etylowy telotristatu ulega pod wpływem karboksyloesteraz hydrolizie do metabolitu czynnego, będącego jednocześnie głównym metabolitem. Metabolit czynny jest >25 razy bardziej aktywny niż ester etylowy telotristatu. Dalszy metabolit: utleniony, zdekarboksylowany i zdeaminowany LP-951757 – jedyny metabolit stanowiący konsekwentnie >10% materiału w osoczu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na LP-951757 to około 35% ekspozycji na telotristat. W badaniach in vitro LP-951757 nie wykazywał aktywności farmakologicznej wobec TPH1. Eliminacja: po jednorazowym podaniu doustnym odzyskiwano około 93% dawki, w większości wydalonej z kałem. Eliminacja nerkowa mała – z moczem odzyskiwano mniej niż 1% dawki. Średni okres półtrwania metabolitu czynnego wynosi 5,47 h u osób zdrowych, a 16,0 h u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Kumulacja: przy dawce 250 mg trzy razy na dobę stwierdzano nieznaczne kumulowanie się telotristatu (mediana współczynnika kumulacji 1,55) z dużą zmiennością międzyosobniczą. Nie można wykluczyć kumulacji leku u części pacjentów. Wpływ na izoenzymy i transportery: telotristat in vitro powoduje zależny od stężenia wzrost mRNA CYP2B6, co wskazuje na możliwą indukcję tego izoenzymu. Nie stwierdzono indukcji CYP3A4 w stężeniach istotnych ogólnoustrojowo. Mimo to wielokrotne dawki estru etylowego telotristatu znamiennie obniżają ekspozycję ogólnoustrojową na jednocześnie podawany midazolam (substrat CYP3A4). In vitro ester etylowy hamuje aktywność CES2 (IC50 ok. 0,56 μM). W stężeniach klinicznie istotnych hamuje P-gp, natomiast metabolit nie wykazuje takiego działania; hamuje też transport pośredniczony przez MRP-2 (na poziomie 98%). In vitro hamuje BCRP (IC50 = 20 µM), lecz interakcje in vivo w tym mechanizmie uważa się za mało prawdopodobne. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdzono wzrost (1,3-krotny) Cmax estru etylowego oraz zwiększoną (<1,52-krotnie) ekspozycję AUC i Cmax metabolitu czynnego, w porównaniu z osobami zdrowymi lub z łagodnymi zaburzeniami. Zmiana dawkowania nie wydaje się konieczna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagających dializoterapii. Zaleca się monitorowanie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w kierunku objawów zmniejszonej tolerancji. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja na związek macierzysty i metabolit czynny była większa u pacjentów z łagodnymi (o 2,3- i 2,4-krotnie) i umiarkowanymi (o 3,2- i 3,5-krotnie) zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (klasa A i B wg Childa-Pugha) może być konieczne zmniejszenie dawki w zależności od tolerancji. W ciężkiej niewydolności wątroby ekspozycja rośnie znacznie silniej: po dawce 250 mg ekspozycja na związek macierzysty wzrosła o 317,0% (AUCt) i 529,5% (Cmax), a na metabolit czynny o 497%, 500% i 217%. Nie zaleca się stosowania estru etylowego telotristatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).