Temazepam

Krótkodziałająca pochodna benzodiazepiny; o właściwościach ogólnych zbliżonych do diazepamu. Oddziałuje na liczne struktury OUN, głównie układ limbiczny i podwzgórze, odpowiedzialne za regulację czynności emocjonalnych. Mechanizm: wiąże się z receptorem benzodiazepinowym kompleksu receptora GABA-A i nasila hamujące działanie kwasu gamma-aminomasłowego na neuroprzekaźnictwo, wpływając niemal wyłącznie na OUN. Nasila hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w korze mózgowej, hipokampie, móżdżku, wzgórzu i podwzgórzu. Miejsca wiązania dla benzodiazepin to białkowe struktury błonowe związane z kompleksem receptora GABA-A i kanału chlorkowego. Zmienia „czułość" receptora GABA-ergicznego, zwiększając jego powinowactwo do GABA – endogennego neuroprzekaźnika hamującego. Aktywacja receptora prowadzi do zwiększonego napływu jonów chlorkowych do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy, czego następstwem jest hiperpolaryzacja błony komórkowej i zahamowanie czynności neuronów. Działanie farmakodynamiczne: nasenne, uspokajające i przeciwlękowe. W małych stężeniach głównie uspokajające i nasenne; w większych stężeniach dodatkowo przeciwdrgawkowe, amnestyczne, zmniejszające napięcie mięśni i znieczulające.

Doraźnie i krótkotrwale w ciężkich zaburzeniach snu, gdy bezsenność powoduje znacznie nasilone wyczerpanie u pacjenta; bezsenność. W premedykacji – przygotowanie do zabiegów chirurgicznych i uciążliwych badań diagnostycznych. Krótkotrwałe leczenie ciężkiego lęku, który uniemożliwia funkcjonowanie pacjenta lub naraża go na silny stres.

Podawany doustnie. Tabletki przyjmuje się popijając niewielką ilością wody 30 minut przed snem. Zaleca się stosowanie możliwie najmniejszych skutecznych dawek; dawki zwiększa się stopniowo. Bezsenność (dorośli): zwykle 10–20 mg pół godziny przed snem. W indywidualnych przypadkach, przy braku odpowiedzi klinicznej na mniejsze dawki, dawkę można zwiększyć maksymalnie do 40 mg na dobę. Czas leczenia zazwyczaj od kilku dni do dwóch tygodni, maksymalnie cztery tygodnie, włączając okres zmniejszania dawki. W indywidualnych przypadkach, po ponownej ocenie stanu pacjenta, możliwe jest przedłużenie maksymalnego czasu leczenia. Lęk (dorośli): w okresowych stanach lęku i napięcia nerwowego 10–30 mg, nie więcej niż trzy razy na dobę. Leczenie powinno być możliwie najkrótsze; całkowity czas leczenia nie powinien przekraczać 8 do 12 tygodni, włączając okres zmniejszania dawki. Premedykacja: zwykle 20–40 mg w dawce jednorazowej 30–60 minut przed zabiegiem chirurgicznym lub badaniem diagnostycznym. Pacjenci w podeszłym wieku: bardziej wrażliwi na leki działające na ośrodkowy układ nerwowy – zaleca się możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, nie większą niż połowa dawki dla dorosłych. W bezsenności 10 mg przed snem. Zmniejszenie dawki ze względu na ryzyko ataksji i stanu splątania, mogących prowadzić do upadków i obrażeń. Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek: konieczna ostrożność, może być potrzebne zmniejszenie dawki; dawkowanie ustala się indywidualnie w zależności od stopnia niewydolności narządu. Dzieci: nie zalecany; nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności temazepamu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne benzodiazepiny - ciężka niewydolność oddechowa niezależnie od przyczyny - ciężka niewydolność wątroby - zespół bezdechu sennego - myasthenia gravis - zatrucie alkoholem lub lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy - paradoksalne pobudzenie wywołane benzodiazepiną Ostrożnie: - u osób w podeszłym wieku, ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych, głównie zaburzeń orientacji i koordynacji ruchowej (upadki, urazy) - u osób osłabionych - u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ze względu na ryzyko depresji oddechowej - u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek - u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie - benzodiazepin nie należy stosować jako jedynych leków w leczeniu depresji lub lęku związanego z depresją, gdyż może to prowadzić do prób samobójczych - benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii u pacjentów z psychozą - w okresie żałoby lub po utracie bliskich, ze względu na możliwe hamowanie dostosowania psychologicznego - przy jednoczesnym stosowaniu z opioidami, ze względu na ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu - u dzieci, ze względu na większe prawdopodobieństwo reakcji psychicznych i paradoksalnych

Nasilenie hamującego działania na OUN przy jednoczesnym stosowaniu środków o działaniu depresyjnym: alkoholu, leków przeciwpsychotycznych, barbituranów, leków nasennych, leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpadaczkowych, leków uspokajających, leków przeciwhistaminowych o działaniu sedatywnym i leków do znieczulenia ogólnego; również opioidowych leków przeciwbólowych, przeciwlękowych oraz leków hipotensyjnych o działaniu ośrodkowym. Opioidy: jednoczesne stosowanie z benzodiazepinami zwiększa ryzyko uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki oraz zgonu ze względu na addytywne działanie na ośrodkowy układ nerwowy; należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Ponadto jednoczesne stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych może powodować nasiloną euforię, co może prowadzić do szybszego uzależnienia psychicznego; opioidy mogą także nasilać uzależnienie psychiczne wywołane benzodiazepinami. Lewodopa: benzodiazepiny mogą zaburzać kontrolę leczenia lewodopą u pacjentów z chorobą Parkinsona. Disulfiram: może spowalniać eliminację temazepamu. Cyzapryd: leki przyspieszające opróżnianie żołądka mogą zwiększać szybkość wchłaniania benzodiazepin. Doustne środki antykoncepcyjne: mogą stymulować sprzęganie temazepamu z kwasem glukuronowym i nieznacznie zmniejszać jego działanie.

Nawet najczęstsze objawy występują u mniej niż 2% leczonych; należą do nich zmęczenie, senność w ciągu dnia, uspokojenie, uczucie odrętwienia i zmniejszona czujność. Senność dotyczy głównie początku leczenia i może ustępować przy wielokrotnym podawaniu. Zaburzenia układu nerwowego. Często: senność, spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, stany splątania i dezorientacji, ataksja; objawy te występują najczęściej na początku leczenia oraz u osób w podeszłym wieku i z reguły ustępują w czasie trwania dalszej kuracji. Zmniejszenie dawki na ogół redukuje ich nasilenie i częstość. Częstość nieznana: dyzartria z mową zamazaną i nieprawidłowym wymawianiem, zaburzenia pamięci, zaburzenia libido, zwłaszcza u przyjmujących duże dawki. Zaburzenia psychiczne. Częstość nieznana: reakcje paradoksalne – niepokój psychoruchowy, bezsenność, zwiększona pobudliwość i agresywność, drżenie mięśniowe, drgawki; najczęściej po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i z chorobami psychicznymi. Do reakcji paradoksalnych zalicza się także drażliwość, urojenia, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowania (prawdopodobnie z towarzyszącą niepamięcią) oraz chodzenie we śnie. W trakcie leczenia może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja. Uzależnienie i odstawienie. Uzależnienie psychiczne i fizyczne może rozwinąć się podczas leczenia temazepamem w dawkach terapeutycznych; nagłe przerwanie leczenia może wywołać zespół odstawienia; bardziej podatni są pacjenci nadużywający alkoholu lub leków. Nagłe odstawienie może też wywołać zjawisko „z odbicia". Objawy odstawienia obejmują lęk, bezsenność i drgawki. Zaburzenia oka. Częstość nieznana: zaburzenia widzenia (niewyraźne, podwójne widzenie). Zaburzenia żołądka i jelit. Rzadko: nudności, dolegliwości żołądkowe, uczucie suchości w jamie ustnej. Zaburzenia naczyniowe. Częstość nieznana: obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Częstość nieznana: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Częstość nieznana: zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Rzadko: zmiany w składzie krwi. Zaburzenia układu immunologicznego i skóry. Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne; częstość nieznana: skórne reakcje alergiczne (wysypki, świąd, pokrzywka). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Częstość nieznana: brak apetytu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Osłabienie mięśni. Zaburzenia ogólne. Częstość nieznana: ogólne osłabienie, omdlenia.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak, a badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród są niewystarczające. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie oraz dane epidemiologiczne wskazują na teratogenne działanie temazepamu. Stosowanie w ciąży, zwłaszcza w I i III trymestrze, dopuszczalne tylko gdy jest bezwzględnie konieczne u matki, a użycie bezpieczniejszego odpowiednika jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności kontaktu z lekarzem w razie planowania ciąży lub podejrzenia ciąży, ponieważ w takim przypadku leczenie należy przerwać. Podanie w późnym okresie ciąży lub w okresie okołoporodowym: u noworodka może wywołać obniżenie temperatury ciała, spadek ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia oddychania oraz osłabienie odruchu ssania; ponadto hipotonię, umiarkowaną depresję oddechową oraz zwiększone stężenie wolnej bilirubiny. Przewlekłe przyjmowanie benzodiazepin w późnym okresie ciąży prowadzi u dziecka do uzależnienia fizycznego oraz ryzyka wystąpienia objawów zespołu odstawienia po urodzeniu. Laktacja: to zależy – temazepam przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Wg jednej charakterystyki nie powinien być podawany kobietom karmiącym piersią, natomiast wg innej nie przewiduje się działań niepożądanych u dziecka, jeśli matka stosuje temazepam sporadycznie. Płodność: brak danych dotyczących wpływu temazepamu na płodność u ludzi.

Wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować uspokojenie i senność, wpływając na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; wystąpienie uspokojenia i senności jest najbardziej prawdopodobne na początku leczenia. Możliwe też ograniczenie czujności oraz niepamięć, dlatego podczas terapii nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn zwłaszcza na początku leczenia. Niewystarczający czas trwania snu może zwiększać prawdopodobieństwo zaburzonej czujności. Po dawce 20 mg przyjętej wieczorem rano zazwyczaj nie występują zaburzenia funkcji psychomotorycznych.

Wchłanianie: szybkie i niemal całkowite z przewodu pokarmowego, ze znikomym efektem pierwszego przejścia; maksymalne stężenie we krwi zwykle po około 1 godzinie; po dawce doustnej 20 mg stężenie szczytowe wynosi 660–1100 ng/ml. Stan stacjonarny osiągany po trzech dniach podawania dawek wielokrotnych, bez kumulacji związku macierzystego ani metabolitów. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 96%. Objętość dystrybucji ok. 1 l/kg. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym ok. 5-krotnie większe niż w osoczu. Przenika przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy oraz przez łożysko. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie; w większości w postaci niezmienionej bezpośrednio sprzęgany z kwasem glukuronowym. Mniej niż 5% ulega demetylacji do oksazepamu (następnie sprzęganego z kwasem glukuronowym); glukuronidy temazepamu są nieaktywne wobec ośrodkowego układu nerwowego. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji 5–20 h (u kobiet nieco dłuższy niż u mężczyzn); wydalanie u kobiet wolniejsze niż u mężczyzn. Po dawce pojedynczej ok. 80% wydalane z moczem po sprzężeniu z kwasem glukuronowym, ok. 12% z kałem, a mniej niż 2% w postaci niezmienionej w moczu. Szczególne grupy: właściwości farmakokinetyczne nie zmieniają się istotnie u pacjentów z marskością wątroby, niewydolnością nerek ani u osób w podeszłym wieku. Wszystkie benzodiazepiny należy stosować ostrożnie w zaburzeniach czynności wątroby, a temazepamu unikać w ciężkich przypadkach. Jako benzodiazepina krótko działająca może jednak stanowić mniejsze ryzyko w niewydolności wątroby – w badaniu u chorych z marskością choroba wątroby nie wpływała istotnie na parametry farmakokinetyczne ani na sposób eliminacji. U pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych zaleca się zmniejszenie dawki – wystarczająca może być połowa zwykłej dawki dla dorosłych lub mniej. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży jest nieznana.