Temozolomid

Lek przeciwnowotworowy alkilujący, triazen; w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Prolek przekształcany do MTIC, aktywnego metabolitu dakarbazyny; MTIC działa jako środek alkilujący. Cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Powstające uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych.

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy u dorosłych – w skojarzeniu z radioterapią, następnie w monoterapii. Glejak złośliwy z wznową lub progresją po standardowym leczeniu – u dzieci od 3 lat, młodzieży oraz dorosłych; obejmuje glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny.

Wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu; możliwe zastosowanie leczenia przeciwwymiotnego. Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy (dorośli): temozolomid podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu w monoterapii (okres monoterapii). Okres skojarzony: doustnie 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania temozolomidu. Leczenie można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Raz w tygodniu pełne badania krwi (morfologia z rozmazem). Przerwanie podawania przy toksyczności Stopnia 2., zaprzestanie przy Stopniu 3. lub 4. Okres monoterapii: rozpoczyna się cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią, stosując do 6 cykli. Cykl 1: 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Od cyklu 2 dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Po zwiększeniu do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. Morfologia w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Poziomy dawek w monoterapii: poziom –1 = 100 mg/m² pc./dobę (zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności); poziom 0 = 150 mg/m² pc. (dawka w czasie 1. cyklu); poziom 1 = 200 mg/m² pc. (dawka w czasie 2.–6. cyklu, jeśli brak toksyczności). Zmniejszenie dawki o 1 poziom przy toksyczności Stopnia 3., zaprzestanie przy Stopniu 4. Podawanie należy przerwać, jeśli poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność lub po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Glejak złośliwy z wznową lub progresją (dorośli oraz dzieci ≥ 3 lat): cykl leczenia obejmuje 28 dni. Bez wcześniejszej chemioterapii: doustnie 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). Po wcześniejszej chemioterapii: dawka początkowa 150 mg/m² pc. raz na dobę, z możliwością zwiększenia w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna. Dzieci: u dzieci w wieku 3 lat lub starszych stosowany wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 3 lat; brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: mało prawdopodobna konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania, jednak należy zachować ostrożność. Pacjenci w podeszłym wieku: analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19–78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. U pacjentów > 70 lat może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii. Sposób podania – postać doustna: kapsułki twarde na czczo, połykane w całości popijając szklanką wody; nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu. Postać dożylna: proszek do sporządzania roztworu do infuzji podawany tylko we wlewie dożylnym; niedopuszczalne inne drogi, takie jak dokanałowa, domięśniowa lub podskórna. Odpowiednią dawkę podaje się dożylnie przy użyciu pompy w czasie 90 minut. Można podawać z 0,9% chlorkiem sodu w tym samym podaniu dożylnym; nie należy podawać z roztworami cukrów. Zalecana ostrożność w celu uniknięcia podania pozanaczyniowego. Postać dożylna podawana we wlewie 90-minutowym jest biorównoważna z kapsułką twardą.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na dakarbazynę - ciężka mielosupresja Ostrożnie: - dodatnie wyniki badań serologicznych w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B, w tym aktywne zapalenie wątroby (konieczna konsultacja hepatologiczna przed leczeniem) - wcześniejsze nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (ryzyko uszkodzenia i niewydolności wątroby zakończonej zgonem) - dzieci poniżej 3 lat (brak doświadczeń klinicznych) - podeszły wiek powyżej 70 lat (zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Nie jest metabolizowany w wątrobie i w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego wpływ na farmakokinetykę innych leków jest mało prawdopodobny; nie przeprowadzono jednak badań oceniających jego wpływ na metabolizm lub eliminację innych leków. Skojarzenie z innymi lekami mielosupresyjnymi: może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Kwas walproinowy: podanie w skojarzeniu spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu. Bez istotnego wpływu na klirens temozolomidu: jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu temozolomidu (analiza farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych). Ranitydyna: nie wpływała na stopień wchłaniania temozolomidu ani na ekspozycję na jego aktywny metabolit MTIC. Badania interakcji: przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Najczęstsze reakcje to nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki i wysypka. Mielosupresja jest częsta i ogranicza dawkę; nadir liczby komórek występuje zwykle 21–28 dni po podaniu, z powrotem do wartości prawidłowych w ciągu kolejnych 1–2 tygodni. Pacjenci powyżej 70. roku życia są uważani za bardziej podatnych na ciężką mielosupresję. W glejaku wznowionym lub progresywnym nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane standardowym leczeniem przeciwwymiotnym, a częstość ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Zakażenia: niezbyt często zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP), posocznica, opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia CMV, reaktywacja zakażenia takiego jak zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczka zwykła, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelit. Do zakażeń oportunistycznych, w tym pneumocystozowego zapalenia płuc, może dochodzić zwłaszcza u chorych otrzymujących równocześnie radioterapię lub kortykosteroidy albo w dłuższym schemacie dawkowania. Nowotwory: niezbyt często zespół mielodysplastyczny oraz wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość; niezbyt często długotrwała pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna (z przypadkami śmiertelnymi), pancytopenia, wybroczyny. Przedłużająca się pancytopenia może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, opisywano przypadki zgonów. Zaburzenia układu immunologicznego: często reakcje alergiczne; niezbyt często reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia endokrynologiczne: często objawy przypominające zespół Cushinga; niezbyt często moczówka prosta. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często jadłowstręt; często hiperglikemia; niezbyt często hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Zaburzenia psychiczne: często pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność; niezbyt często zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna, omamy, apatia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy; często ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia zdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji, zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatia, parestezje, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, drżenia; niezbyt często stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji. Zaburzenia oka: często zaniewidzenie połowicze, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej; niezbyt często zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałki ocznej. Zaburzenia ucha i błędnika: często głuchota, zawroty głowy, szumy uszne, ból ucha; niezbyt często zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego. Zaburzenia serca: niezbyt często kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: często krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie; niezbyt często krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego: często zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych; niezbyt często niewydolność oddechowa (z przypadkami śmiertelnymi), śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, zaparcie, nudności, wymioty; często zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, dyspepsja, zaburzenia połykania; niezbyt często uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często niewydolność wątroby (z przypadkami śmiertelnymi), uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka, łysienie; często rumień, suchość skóry, świąd; niezbyt często martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry, nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji. Z częstością nieznaną obserwowano polekową reakcję z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często miopatia, słabość mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zwiększenie częstości oddawania moczu, nietrzymanie moczu; niezbyt często dyzuria. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: z częstością nieznaną krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi, impotencja. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie; często gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowy; niezbyt często pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęk twarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmniejszenie i zwiększenie masy ciała; niezbyt często zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy. Urazy i powikłania po zabiegach: często uszkodzenia spowodowane promieniowaniem. Charakter hematotoksyczności: w nowo rozpoznanym glejaku wielopostaciowym zaburzenia liczby neutrofili stopnia 3. i 4. (w tym neutropenia) wystąpiły u 8% pacjentów, a zaburzenia liczby trombocytów stopnia 3. i 4. (w tym trombocytopenia) u 14% chorych. W glejaku wznowionym lub progresywnym trombocytopenia i neutropenia stopnia 3. lub 4. występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów, co prowadziło do hospitalizacji i/lub przerwania leczenia odpowiednio u 8% i 4% chorych. Mielosupresja występowała zwykle w pierwszych kilku cyklach, z nadirem między dniem 21. a 28., ustępowała szybko (zwykle w ciągu 1–2 tygodni) i nie wykazywała skłonności do kumulacji. Trombocytopenia może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenia lub leukopenia – ryzyko zakażeń. U kobiet w porównaniu z mężczyznami w pierwszym cyklu obserwowano większą częstość neutropenii 4. stopnia. Postać dożylna: działania niepożądane obserwowane w badaniach postaci dożylnej, niewystępujące przy postaci w kapsułkach, dotyczyły miejsca iniekcji – ból, podrażnienie, świąd, ocieplenie, obrzęk i rumień oraz krwiak. Inne właściwości: temozolomid ma potencjał rakotwórczy, mutagenny i teratogenny.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m² pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód. Nie stosować w ciąży; nie należy stosować u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy temozolomid przenika do mleka ludzkiego; dlatego należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym: muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność męska: temozolomid może wywierać działanie genotoksyczne. Mężczyźni leczeni temozolomidem powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki, oraz powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwość wywołania zmęczenia i senności.

Aktywacja i metabolizm: temozolomid ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH do aktywnego związku – MTIC. MTIC dalej hydrolizuje do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biosyntezy puryn i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Jest prolekiem przekształcanym do MTIC, aktywnego metabolitu dakarbazyny; MTIC działa jak związek alkilujący. Cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji DNA, przede wszystkim w pozycjach O6 i N7 guaniny. Ekspozycja względem AUC temozolomidu: MTIC i AIC odpowiednio ~2,4% i 23%. In vivo t1/2 MTIC jest zbliżone do okresu półtrwania temozolomidu i wynosiło 1,8 godziny. Wchłanianie: po podaniu doustnym u dorosłych szybkie, ze stężeniem maksymalnym już po 20 minutach (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie. Pokarm zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania. Dystrybucja: w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10–20%), dlatego nie przewiduje się interakcji z lekami silnie wiążącymi się z białkami. Szybko przenika przez barierę krew-mózg i przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego; AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło u jednego pacjenta około 30% AUC w osoczu. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu ok. 1,8 godziny; główną drogą wydalania są nerki. Po podaniu doustnym ok. 5–10% dawki wykrywane jest w moczu w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej, pozostała część w postaci kwasu temozolomidu, AIC oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych. Stężenie w osoczu rośnie proporcjonalnie do dawki; klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki. Populacje szczególne: klirens osoczowy był niezależny od wieku, czynności nerek i palenia tytoniu. Profile farmakokinetyczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych przy prawidłowej czynności wątroby. U dzieci AUC było większe niż u dorosłych, jednak maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m² pc. na cykl chemioterapii zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biorównoważność postaci: postać dożylna (proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2,5 mg/ml) podawana we wlewie 90-minutowym była biorównoważna postaci doustnej (twarde kapsułki) w zakresie Cmax i AUC temozolomidu oraz MTIC po dawce 150 mg/m².