Tenofowir dizoproksyl

Nukleotydowy (nukleozydowy/nukleotydowy) inhibitor odwrotnej transkryptazy; wykazuje aktywność przeciwwirusową wobec HIV-1 oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Kod ATC: J05AF07. Podawany doustnie jako prekursor – ester dizoproksylu (w postaci soli fumaranu, maleinianu lub fosforanu). Dizoproksyl tenofowiru jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC); difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Mechanizm na poziomie wewnątrzkomórkowym: tenofowir jest przekształcany wewnątrzkomórkowo do difosforanu, który hamuje syntezę DNA HIV poprzez kompetycyjne hamowanie odwrotnej transkryptazy oraz wbudowywanie się do wirusowego DNA. Selektywność wobec polimeraz komórkowych: difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ; w warunkach in vitro tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. Oporność: in vitro oraz u niektórych pacjentów wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na tenofowir. Zidentyfikowano oporne na tenofowir szczepy HIV i może wystąpić oporność krzyżowa na inne inhibitory odwrotnej transkryptazy. Oporność wirusa pojawia się szybko przy stosowaniu tenofowiru w monoterapii w leczeniu zakażenia HIV, dlatego stosuje się go z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Zakażenie HIV-1: w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu dorosłych zakażonych HIV-1. U młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu. W postaci granulatu (dla osób, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna) – u zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B u dorosłych: z wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym; z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B; z niewyrównaną czynnością wątroby. W postaci granulatu wskazanie u dorosłych dotyczy osób, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna. Przewlekłe WZW typu B u młodzieży: u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym. W postaci granulatu – u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna, z wyrównaną czynnością wątroby i objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażenia HIV i (lub) przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dorośli: w leczeniu HIV oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B – 245 mg (jedna tabletka) raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Dzieci i młodzież: postać granulatu do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego zapalenia wątroby typu B stosowana u dzieci; dawka zależna od masy ciała – dla masy ≥35 kg dawka całkowita wynosi 245 mg dizoproksylu tenofowiru (7,5 miarki granulatu). Jedna płaska miarka dostarcza 1 g granulatu zawierającego 33 mg dizoproksylu tenofowiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci zakażonych HIV-1 oraz u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku poniżej 2 lat. Czas trwania leczenia (przewlekłe WZW typu B): optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. U pacjentów HBeAg-dodatnich bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z pojawieniem się przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy w odstępach co najmniej 3–6 miesięcy) lub do serokonwersji HBs, lub do utraty skuteczności. U pacjentów HBeAg-ujemnych bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić co najmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności; przerwanie można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej (tj. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem okresowej kontroli aktywności AlAT i DNA HBV po przerwaniu w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy. Przy leczeniu przedłużonym ponad 2 lata zalecana jest regularna ponowna ocena zasadności kontynuacji terapii. U dorosłych z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. Kwalifikacja młodzieży (przewlekłe WZW typu B): aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby z dodatnim wynikiem HBeAg oraz przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem HBeAg. Osoby w podeszłym wieku: brak danych pozwalających na zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek: tenofowir jest wydalany przez nerki, a u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na tenofowir. U dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności; u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek stosowanie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby: modyfikacja dawki nie jest konieczna. Sposób podawania: tabletki przyjmowane raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. W wyjątkowych przypadkach tabletkę 245 mg można podać po rozkruszeniu i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego. Granulat: miesza się z miękkim pokarmem niewymagającym przeżuwania (np. jogurt, mus jabłkowy, pokarm dla niemowląt) w ilości jednej łyżki stołowej (15 ml) na jedną płaską miarkę, a całość spożywa natychmiast. Granulatu nie miesza się z płynami. Pominięta dawka: jeśli od zwykłej pory minęło mniej niż 12 godzin – dawkę przyjmuje się jak najszybciej z posiłkiem i wraca do zwykłego schematu. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się pora kolejnej dawki – pominiętej dawki nie przyjmuje się. W razie wymiotów: jeśli wystąpią w ciągu 1 godziny od przyjęcia – należy przyjąć kolejną dawkę; jeśli po upływie ponad 1 godziny – przyjmowanie drugiej dawki nie jest konieczne. Odstawienie u chorych z HBV: po przerwaniu podawania u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, ze współistniejącym zakażeniem HIV lub bez, konieczna jest ścisła obserwacja w kierunku objawów zaostrzenia zapalenia wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie przeciwwskazań poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których stosowanie uzasadnia tylko przewaga korzyści nad ryzykiem - ryzyko zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek, zwiększenia stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i zaburzeń kanalika bliższego (zespół Fanconi'ego), ponieważ tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki - niewyrównana czynność wątroby oraz &gt;9 punktów w skali Childa-Pugha-Turcotte'a – większe ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby i nerek - marskość wątroby ze względu na większe zagrożenie dekompensacją wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby - zaawansowana choroba wątroby lub marskość – nie zaleca się przerywania leczenia HBV z powodu ryzyka dekompensacji po zakończeniu terapii - możliwość zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia HBV, w tym przypadki ciężkie i śmiertelne - uprzednio istniejące zaburzenie czynności wątroby, w tym przewlekłe czynne zapalenie wątroby, przy skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej - u dzieci i młodzieży – ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek związanych z zaburzeniami kanalika bliższego - niepewny długotrwały wpływ toksyczny na kości i nerki oraz niepełna odwracalność działania nefrotoksycznego u dzieci i młodzieży - podeszły wiek powyżej 65 lat z uwagi na większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek - ciężki niedobór immunologiczny – ryzyko zespołu reaktywacji immunologicznej po rozpoczęciu terapii przeciwretrowirusowej - zaawansowana choroba wywołana przez HIV lub długotrwała terapia przeciwretrowirusowa – ryzyko martwicy kości - równoczesne stosowanie z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwłaszcza ze wzmacniaczem farmakokinetycznym, z powodu zwiększenia stężenia tenofowiru w osoczu - jednoczesne podawanie z produktami zawierającymi dizoproksyl lub alafenamid tenofowiru - jednoczesne podawanie z adefowirem dipiwoksylu - jednoczesne podawanie z dydanozyną - skojarzenie z lamiwudyną i abakawirem lub z lamiwudyną i dydanozyną w schemacie raz na dobę – wysoki odsetek niepowodzeń terapii i wczesnej oporności

Prawdopodobieństwo interakcji z udziałem CYP450 jest małe: biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Interakcje związane z wydalaniem nerkowym: ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne podawanie z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Stosowanie z lekami nefrotoksycznymi lub z innymi lekami wydalanymi drogą czynnego wydzielania kanalikowego nie jest zalecane; jeśli takie skojarzenie jest nieuniknione, czynność nerek należy kontrolować co tydzień. Leki nefrotoksyczne: należy unikać podawania równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu; do leków takich należą m.in. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2. Takrolimus: ze względu na to, iż takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie podczas jego równoczesnego podawania z tenofowirem. Dydanozyna: równoczesne podawanie z dydanozyną nie jest zalecane. Skojarzenie powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40–60%. Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną; rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne podawanie z dydanozyną w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z tenofowirem wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1. Ponadto potrójne schematy nukleozydowe z tenofowirem i lamiwudyną w połączeniu z abakawirem lub dydanozyną, przyjmowane raz na dobę, wiążą się z dużym odsetkiem niepowodzeń leczenia oraz powstawaniem oporności i należy ich unikać. Adefowir dipiwoksylu: nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Inhibitory proteazy: podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem dochodzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu i zwiększenia stężenia tenofowiru; efekt ten jest istotnie mniejszy po dodaniu rytonawiru jako środka wzmacniającego. W skojarzeniu z atazanawirem/rytonawirem stężenie atazanawiru ulega obniżeniu, a narażenie na tenofowir wzrasta (AUC ↑ 37%); nie jest zalecana modyfikacja dawki, jednak zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek. Stosowanie ze wzmocnionym rytonawirem lopinawirem umiarkowanie zwiększa stężenie tenofowiru w osoczu. Analogiczny wzrost narażenia na tenofowir dotyczy skojarzenia z darunawirem/rytonawirem, przy czym zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać jego działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek, dlatego należy ściśle monitorować czynność nerek. Entekawir: podczas równoczesnego podawania z entekawirem nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Leki przeciw HCV: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem); jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. W skojarzeniu z ledipaswirem/sofosbuwirem i efawirenzem należy ściśle monitorować czynność nerek. Podobnie nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane. Brak istotnych klinicznie interakcji: podczas równoczesnego podawania tenofowiru z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Wpływ pokarmu: należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru.

Profil ogólny: u ok. jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi z powodu HIV-1 spodziewane są działania niepożądane, zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe; około 1% dorosłych przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe. W zakażeniu HBV działania niepożądane wystąpią u ok. jednej czwartej pacjentów, większość z nich lekka; najczęściej występującym działaniem niepożądanym były nudności (5,4%). Zaburzenia metabolizmu: bardzo często hipofosfatemia; niezbyt często hipokaliemia; rzadko kwasica mleczanowa. OUN: bardzo często zawroty głowy; często ból głowy. Przewód pokarmowy: bardzo często biegunka, wymioty, nudności; często ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia; niezbyt często zapalenie trzustki. Wątroba i drogi żółciowe: często zwiększona aktywność aminotransferaz; rzadko stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby. Skóra: bardzo często wysypka; rzadko obrzęk naczynioruchowy. Układ mięśniowo-szkieletowy: często zmniejszona gęstość mineralna kości; niezbyt często rabdomioliza, osłabienie mięśni; rzadko osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań), miopatia. Część z tych objawów może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego; jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że nie ma związku przyczynowego z substancją. Nerki i drogi moczowe: niezbyt często zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego); rzadko ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Ogólnie zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego zgłaszano rzadko/niezbyt często, czasami prowadzące do zmian w obrębie kości, niekiedy przyczyniających się do złamań. Po przerwaniu stosowania zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki, jednak u niektórych pacjentów klirens kreatyniny pozostawał zmniejszony mimo odstawienia. Zaburzenia ogólne: bardzo często astenia; często zmęczenie. Kwasica mleczanowa: zgłaszana podczas monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; ryzyko ciężkiej kwasicy mleczanowej, w tym zgonu, jest zwiększone u pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową. Opisywano również kwasicę mleczanową, zwykle powiązaną z ciężkim powiększeniem wątroby i stłuszczeniem, związaną z leczeniem inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Parametry metaboliczne: w trakcie terapii przeciwretrowirusowej może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Obserwowano także nagromadzenie lub redystrybucję tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym otyłość centralną, powiększenie karkowej poduszki tłuszczowej, zanik obwodowy i twarzy, powiększenie piersi oraz wygląd cushingoidalny, a ponadto hipertriglicerydemię, hipercholesterolemię, insulinooporność, hiperglikemię i hiperlaktatemię. Klasa NRTI: zaburzenia czynności mitochondriów objawiające się nieprawidłowym zachowaniem, niedokrwistością, drgawkami, hiperlipazemią, wzmożonym napięciem mięśni i neutropenią; zwiększenie kinazy kreatynowej, bóle mięśni, zapalenie mięśni oraz rzadko rabdomioliza, zwłaszcza przy skojarzeniu analogów nukleozydów z inhibitorami proteazy HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub ich nasilenie; obserwowano też choroby autoimmunologiczne (m.in. chorobę Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), o zmiennym, niekiedy wielomiesięcznym czasie wystąpienia. Martwica kości: odnotowana głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART; częstość nieznana. Zaostrzenia zapalenia wątroby: w trakcie leczenia HBV zwiększenie AlAT >10× ggn i >2× wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych tenofowirem, z medianą czasu ok. 8 tygodni, ustępujące wraz z kontynuacją leczenia; opisywano także objawy zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia zakażenia HBV.

Dane z ponad 1000 ciąż nie wskazują, aby tenofowir dizoproksylu wywoływał wady rozwojowe ani działał szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Stosowanie w ciąży można rozważyć, jeśli jest to konieczne. W zakażeniu HBV: ekspozycja w trzecim trymestrze zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na dziecko, gdy podaje się go matce jako uzupełnienie immunoglobuliny przeciwko HBV oraz szczepionki przeciwko HBV podawanych noworodkowi. W trzech kontrolowanych badaniach łącznie 327 ciężarnych z przewlekłym zakażeniem HBV otrzymywało dawkę 245 mg raz na dobę od 28.–32. tygodnia ciąży do 1–2 miesięcy po porodzie, przy obserwacji matek i dzieci do 12 miesięcy po porodzie; analiza zebranych danych nie wykazała sygnału bezpieczeństwa. Laktacja: to zależy – tenofowir przenika do mleka kobiecego w bardzo małych stężeniach, a ekspozycję dziecka karmionego piersią uznaje się za znikomą. Przy właściwym postępowaniu zapobiegającym zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B u noworodka podczas porodu matka z WZW typu B może karmić piersią. Mimo ograniczonych danych długoterminowych u niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych, a matki z zakażeniem HBV stosujące tenofowir dizoproksylu mogą karmić piersią. Odmiennie w zakażeniu HIV – w celu uniknięcia przeniesienia wirusa na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią. Płodność: dane kliniczne dotyczące wpływu na płodność są ograniczone; badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia zgłaszano występowanie zawrotów głowy, o czym należy uprzedzić pacjentów.

Dizoproksyl tenofowiru to rozpuszczalny w wodzie ester, będący prekursorem leku (prolek), który in vivo szybko ulega przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego. Tenofowir ulega przemianie wewnątrzkomórkowej do monofosforanu tenofowiru i do składnika czynnego – difosforanu tenofowiru. Wchłanianie: po podaniu doustnym dizoproksyl tenofowiru zostaje szybko wchłonięty i ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem. Biodostępność tenofowiru z dizoproksylu tenofowiru po doustnym podaniu pacjentom na czczo wynosiła około 25%. Podanie dizoproksylu tenofowiru z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów podwyższyło biodostępność po podaniu doustnym, ze zwiększeniem wartości AUC tenofowiru o około 40% i wartości Cmax o około 14%. Natomiast podawanie dizoproksylu tenofowiru z lekkim posiłkiem nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru. Dystrybucja: po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym oszacowano na około 800 ml/kg. Po doustnym podaniu tenofowir przenika do większości tkanek, przy czym najwyższe stężenia występują w nerce, wątrobie i treści jelitowej (badania przedkliniczne). W warunkach in vitro stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił mniej niż 0,7 i 7,2%, zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm: ani dizoproksyl tenofowiru ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane w warunkach in vivo, tenofowir w warunkach in vitro nie hamował metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2). Dizoproksyl tenofowiru w stężeniu 100 µmol/l nie oddziaływał na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano mały (6%), lecz statystycznie znaczący spadek metabolizmu substratu CYP1A1/2. W oparciu o te dane, nie wydaje się prawdopodobne wystąpienie znaczących klinicznie interakcji między dizoproksylem tenofowiru i produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450. Eliminacja: wydalanie głównie nerkowe – tenofowir jest przede wszystkim wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Całkowity klirens szacuje się na około 230 ml/h/kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy szacuje się na około 160 ml/h/kg (około 210 ml/min), co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Drogą czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru jest wpływ do komórki kanalika bliższego nerki za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4). Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Usuwany hemodializą. W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin, podczas gdy w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną wynosił on około 10 godzin. Liniowość: parametry farmakokinetyczne tenofowiru były niezależne od dawki dizoproksylu tenofowiru w granicach 75 do 600 mg i na żadnym poziomie dawkowania nie wpływało na nie podawanie wielokrotne. Zaburzenia czynności nerek: tenofowir należy stosować z ostrożnością i modyfikować dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Czynność nerek i stężenie fosforanów w surowicy należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, co 4 tygodnie w pierwszym roku terapii, a następnie co 3 miesiące; u osób z historią zaburzeń nerek lub szczególnie zagrożonych może być potrzebne częstsze monitorowanie. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy znacznie spadnie lub klirens kreatyniny jest poniżej 50 ml/min, czynność nerek należy ocenić w ciągu tygodnia, a odstęp między dawkami może wymagać dostosowania lub przerwania leczenia. Narażenie na tenofowir rośnie wraz z pogłębieniem niewydolności nerek – średnie narażenie na działanie tenofowiru wzrosło z 2 185 ng·h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3 064, 6 009 i 15 985 ng·h/ml u osób z odpowiednio lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Modyfikacja polega na dostosowaniu odstępu między dawkami zależnie od klirensu kreatyniny: CrCl 50 ml lub więcej na minutę – zwykłe dawkowanie raz na dobę; CrCl 30–49 ml/min – co 48 godzin; CrCl 10–29 ml/min – co 72–96 godzin; u pacjentów hemodializowanych – dawka co 7 dni. Alternatywnie u pacjentów dorosłych z klirensem kreatyniny obliczonym od 30 do 49 ml/min, od 20 do 29 ml/min lub od 10 do 19 ml/min zaleca się dawki wynoszące odpowiednio 132 mg, 65 mg i 33 mg granulatu dizoproksylu tenofowiru raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: u osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co świadczy o tym, że w ich przypadku nie jest konieczna modyfikacja dawki. Wartości Cmax i AUC0-∞ tenofowiru były zbliżone u osób z prawidłową czynnością wątroby oraz z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Mimo to należy zachować ostrożność u pacjentów z hepatomegalią lub innymi czynnikami ryzyka choroby wątroby, a szczególną ostrożność u współzakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C otrzymujących interferon alfa i rybawirynę. U współzakażonych HBV po odstawieniu tenofowiru istnieje ryzyko ciężkiego, ostrego zaostrzenia zapalenia wątroby, dlatego czynność wątroby należy ściśle monitorować przez co najmniej kilka miesięcy.