Teofilina

Metyloksantyna, pochodna puryny; rozkurcza mięśnie gładkie oskrzeli i naczyń płucnych, poprawia klirens śluzowo-rzęskowy, hamuje uwalnianie mediatorów z komórek tucznych i innych komórek reakcji zapalnej, zmniejsza skurcz oskrzeli oraz natychmiastowe i późne reakcje astmatyczne, zwiększa kurczliwość przepony. Działa stymulująco na oddychanie; pobudza mięsień sercowy i OUN, zmniejsza opór obwodowy i ciśnienie żylne oraz nasila diurezę. Ponadto: zmniejsza duszność, rozszerza naczynia krwionośne, rozkurcza mięśnie gładkie (m.in. pęcherzyka żółciowego i przewodu pokarmowego), hamuje kurczliwość macicy, działa dodatnio inotropowo i chronotropowo, pobudza mięśnie szkieletowe, zwiększa wydalanie moczu oraz pobudza czynność narządów zewnątrz- i wewnątrzwydzielniczych – zwiększa wydzielanie kwasu solnego w żołądku i uwalnianie amin katecholowych z nadnerczy. Mechanizm: nie został w pełni wyjaśniony; hamowanie fosfodiesterazy ze zwiększeniem wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP może mieć znaczenie jedynie przy stężeniach teofiliny w górnej granicy zakresu terapeutycznego. Do innych proponowanych mechanizmów należą: blokowanie receptorów adenozynowych, antagonizm wobec prostaglandyn i zmiana rozmieszczenia wapnia wewnątrzkomórkowego – działania te występują jednak dopiero po dużych dawkach. Może również wykazywać działanie przeciwzapalne.

Zapobieganie i leczenie zaburzeń oddechowych spowodowanych zwężeniem dróg oddechowych (skurcz oskrzeli) w przebiegu astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. W postaci o natychmiastowym uwalnianiu również leczenie ostrych i ciężkich skurczów oskrzeli w przewlekłych chorobach dróg oddechowych: astmy oskrzelowej, stanu astmatycznego, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Postacie o przedłużonym (zmodyfikowanym) uwalnianiu nie są przeznaczone do doraźnego leczenia stanu astmatycznego (ciężkiego napadu astmy) lub zaburzeń oddychania spowodowanych ostrym skurczem oskrzeli. Nie należy stosować jako leku pierwszego wyboru w leczeniu astmy u dzieci.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne ksantyny - świeży zawał serca - wstrząs lub zapaść - ostre zaburzenia rytmu serca z szybką czynnością serca - ciężkie choroby wątroby - obrzęk płuc - skłonność do drgawek - padaczka - stosowanie u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy Ostrożnie: - ciężkie nadciśnienie tętnicze - niestabilna dławica piersiowa - ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca, w tym tachyarytmii - przerostowa kardiomiopatia ze zwężeniem drogi odpływu - nadczynność tarczycy - choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy - zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby - porfiria - niewydolność serca - serce płucne - jaskra - cukrzyca - długo utrzymująca się gorączka - zakażenia wirusowe - jednoczesne stosowanie leków spowalniających metabolizm teofiliny, także bezpośrednio po ich odstawieniu - okres szczepień - podeszły wiek - pacjenci z licznymi schorzeniami oraz ciężko chorzy i (lub) leczeni na oddziałach intensywnej opieki medycznej, ze zwiększonym ryzykiem działania toksycznego - ostry napad astmy oskrzelowej i stany astmatyczne, w których nie należy stosować

Działanie ksantyn sumuje się, dlatego należy unikać stosowania z innymi lekami ksantynowymi; jeśli konieczne jest dożylne podanie aminofiliny w ostrym skurczu oskrzeli u chorego leczonego przewlekle teofiliną, trzeba najpierw oznaczyć stężenie teofiliny w surowicy i odpowiednio zmniejszyć dawkę początkową. Teofilina działa również synergistycznie z β-sympatykomimetykami, kofeiną i podobnymi substancjami oraz nasila działanie efedryny. Leki zmniejszające klirens teofiliny (spowolnienie metabolizmu, wzrost stężenia w osoczu, ryzyko przedawkowania i toksyczności; może być konieczne zmniejszenie dawki teofiliny): cymetydyna, allopurynol, fluorochinolony (enoksacyna, lomefloksacyna, cyprofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna), makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna), disulfiram, estrogeny, fluwoksamina, interferon-α, izoniazyd, metotreksat, meksyletyna i propafenon, rofekoksyb, propranolol, takryna, tiabendazol, tyklopidyna, leki blokujące kanał wapniowy (werapamil, diltiazem) oraz wiloksazyna. Dodatkowo klirens zmniejszają doustne środki antykoncepcyjne, troleandomycyna, imipenem (zwłaszcza działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak drgawki), ranitydyna, febuksostat, peginterferon α-2, zafirlukast, szczepionki przeciw grypie, etyntydyna, idrocylamid, zileuton. Metylksantyny w diecie, zwłaszcza kofeina, mogą zmniejszać klirens teofiliny. Leki przyspieszające metabolizm teofiliny (zmniejszenie biodostępności i skuteczności, może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny): aminoglutetymid, karbamazepina, izoprenalina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfampicyna, sukralfat, sulfinpirazon oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego, a ponadto barbiturany (pentobarbital), fosfenytoina, ryfapentyna oraz rytonawir. Interakcje z chinolonami wymagają szczególnej ostrożności: dawkę teofiliny należy zmniejszyć do 60% zalecanej dawki w przypadku jednoczesnego podawania z cyprofloksacyną oraz do 30% zalecanej dawki u pacjentów przyjmujących enoksacynę. Inne chinolony (np. pefloksacyna, kwas pipemidowy) mogą nasilać działanie teofiliny, dlatego bezwzględnie zaleca się częste kontrolowanie jej stężenia u pacjentów leczonych chinolonami. Teofilina wpływa na inne leki: zwiększa nerkowe wydalanie soli litu oraz zmniejsza jego biodostępność i stężenie terapeutyczne. Poprzez dodatni wpływ inotropowy i chronotropowy na mięsień sercowy może nasilać działanie glikozydów naparstnicy i prowadzić do zaburzeń przewodnictwa w mięśniu sercowym. Może natomiast osłabiać działanie leków β-adrenolitycznych, adenozyny, benzodiazepin i pankuronium, a jednocześnie nasila działanie leków moczopędnych; działania teofiliny i furosemidu zmniejszające stężenie potasu w surowicy mogą się sumować. Interakcje z lekami stosowanymi w znieczuleniu: u osób otrzymujących jednocześnie ketaminę może dojść do obniżenia progu drgawkowego, a zastosowanie halotanu u pacjentów leczonych teofiliną może spowodować ciężkie zaburzenia rytmu serca.

Najczęściej spotykanymi działaniami niepożądanymi teofiliny i pochodnych ksantynowych, niezależnie od drogi podania, są podrażnienie przewodu pokarmowego oraz pobudzenie OUN. Ze strony przewodu pokarmowego bardzo często: podrażnienie błony śluzowej przewodu pokarmowego, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, biegunka, brak apetytu, jadłowstręt. Opisywano wystąpienie krwawych wymiotów po teofilinie. Istniejący refluks żołądkowo-przełykowy może ulec nasileniu w nocy z powodu rozkurczu zwieracza przełyku. Ze strony OUN i psychiki bardzo często dochodzi do pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego: bóle głowy, drażliwość, niepokój, bezsenność, zawroty głowy, wzmożenie odruchów, drżenie kończyn i napady drgawek. Bardzo często występują zaburzenia sercowe: zaburzenia rytmu serca, napadowa tachykardia, skurcze dodatkowe i arytmia komorowa, kołatanie serca. Bardzo często również obniżenie ciśnienia tętniczego oraz przyspieszenie oddechu. Ze strony nerek i dróg moczowych bardzo często: zwiększone wydalanie moczu związane z działaniem moczopędnym teofiliny, może wystąpić różnego stopnia białkomocz, zwiększenie liczby erytrocytów w moczu. Obserwowano również wystąpienie zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). W badaniach diagnostycznych bardzo często stwierdza się: zwiększenie stężenia glukozy w surowicy krwi, hipokaliemię, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmiany stężenia elektrolitów we krwi, hiperurykemię. Wg jednej z charakterystyk do bardzo częstych zaburzeń metabolicznych należy również zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, pokrzywka, uogólniony świąd, obrzęk naczynioruchowy. Drgawki wg jednej z charakterystyk klasyfikowane są jako działanie o częstości nieznanej. Nasilenie działań niepożądanych zależy od stężenia w osoczu. Działania niepożądane mogą być bardziej nasilone u osób z nadwrażliwością na teofilinę lub w przypadku przedawkowania (stężenie teofiliny w osoczu większe niż 20 mg/l). W szczególności, gdy stężenie teofiliny w osoczu jest większe niż 25 mg/l mogą wystąpić objawy działania toksycznego, takie jak drgawki, nagły spadek ciśnienia tętniczego krwi, komorowe zaburzenia rytmu i ciężkie objawy ze strony układu pokarmowego (w tym krwawienia z przewodu pokarmowego). Ponadto stężenia teofiliny w surowicy większe niż 20 µg/ml (110 µmol/l) wiążą się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych. W kontekście przedawkowania dodatkowo opisywano: pobudzenie, diurezę i powtarzające się wymioty (niekiedy krwawe) z następowym odwodnieniem, zaburzenia rytmu serca w tym tachykardię, niedociśnienie, zaburzenia elektrolitowe w tym głęboką hipokaliemię, hiperglikemię, hipomagnezemię, kwasicę metaboliczną, rabdomiolizę, drgawki i zgon. Ciężka toksyczność może nie być poprzedzona łagodniejszymi objawami. Po szybkim wstrzyknięciu dożylnym mogą wystąpić drgawki, zaburzenia rytmu serca, ciężkie niedociśnienie lub zatrzymanie krążenia, notowano też przypadki śmiertelne. Teofilina jest zbyt drażniąca do stosowania domięśniowego, a po wielokrotnym stosowaniu czopków może wystąpić zapalenie odbytnicy. Wśród rzadszych, opisywanych w piśmiennictwie działań: u mężczyzn opisywano zatrzymanie moczu podczas leczenia teofiliną. W badaniu chorych na astmę otrzymujących teofilinę o zmodyfikowanym uwalnianiu stwierdzono istotną korelację stężeń kwasu moczowego i teofiliny w surowicy; opisano też dnę u kobiety otrzymującej teofilinę i aminofilinę.

Bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży nie ustalono, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań. Teofilina przenika przez barierę łożyskową i może wywoływać działanie sympatykomimetyczne u płodu. I trymestr: ograniczone – nie należy stosować w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. II i III trymestr: można stosować tylko wtedy, kiedy korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. W trakcie rozwoju ciąży stopień wiązania z białkami osocza oraz klirens mogą ulegać zmniejszeniu; wskazane może być zmniejszenie dawki, aby uniknąć działań niepożądanych. W końcowym okresie ciąży może hamować kurczliwość macicy. Noworodki narażone in utero wymagają dokładnego monitorowania w celu wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych wywołanych jej działaniem. Laktacja: przeciwwskazany – nie stosować w okresie karmienia piersią. Teofilina przenika do mleka matki i może powodować działania niepożądane u karmionych niemowląt, osiągając stężenie terapeutyczne w surowicy noworodka. Stężenie w mleku może stanowić 60–90% stężenia tego leku we krwi.

Może upośledzać szybkość reakcji, zaburzając zdolność prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub pracy bez pewnego oparcia dla nóg, nawet przy przyjmowaniu zgodnym z zaleceniami. Możliwe senność i zawroty głowy, wymagające ostrożności. Ryzyko nasilone przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami wpływającymi na szybkość reakcji lub z alkoholem.

Wchłanianie: całkowite po podaniu doustnym; z płynów, kapsułek i tabletek niepowlekanych szybkie, a szczytowe stężenia w surowicy występują po 1–2 godzinach; pokarm zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania. Spożycie pokarmu może wpływać zarówno na szybkość wchłaniania, jak i względną dostępność biologiczną postaci o przedłużonym uwalnianiu. Wchłanianie z wlewek doodbytniczych jest szybkie, z czopków wolne i nieregularne, a po wstrzyknięciu domięśniowym wolne i niepełne. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza wynosi około 40–60%, przy czym u noworodków oraz u dorosłych z chorobami wątroby jest zmniejszone. Substancja przenika do wszystkich kompartmentów, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Przenika przez łożysko i do mleka matki. Metabolizm: metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie przez nerki. Głównymi metabolitami są kwas 1,3-dimetylomoczowy (około 40%), 3-metyloksantyna (około 36%) i kwas 1-metylomoczowy (około 17%); spośród nich tylko 3-metyloksantyna jest farmakologicznie czynna, choć w mniejszym stopniu niż teofilina. Demetylacja do 3-metyloksantyny (i prawdopodobnie do 1-metyloksantyny) katalizowana jest przez izoenzym CYP1A2, natomiast hydroksylacja do kwasu 1,3-dimetylomoczowego przez CYP2E1 i CYP3A3. Oba szlaki – demetylacji i hydroksylacji – mają ograniczoną pojemność, co skutkuje nieliniową eliminacją. Eliminacja: u dorosłych około 7–13% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem; u noworodków niezmienione jest około 50% dawki, a znaczna część wydalana jest w postaci kofeiny. Szybkość eliminacji początkowo zależy od stężenia, lecz po osiągnięciu górnej granicy zakresu terapeutycznego pojawia się efekt wysycenia, tak że nawet niewielkie zwiększenie dawki może spowodować nieproporcjonalne zwiększenie stężenia. Zróżnicowanie osobnicze: szybkość metabolizowania w wątrobie zależy od właściwości osobniczych, co powoduje znaczne zróżnicowanie klirensu, stężenia w surowicy i okresu półtrwania. Czynniki wpływające na klirens: wiek, masa ciała, odżywianie, palenie tytoniu (metabolizm znacznie szybszy u osób palących), stosowanie określonych leków, choroby i (lub) zaburzenia czynności serca, płuc lub wątroby oraz infekcje wirusowe. Klirens zmniejsza się przy zwiększonej aktywności fizycznej i w ciężkiej niedoczynności tarczycy, a zwiększa się w ciężkich postaciach łuszczycy. Okres półtrwania: 7–9 godzin u niepalących dorosłych z astmą bez współistniejących chorób; 4–5 godzin u osób palących; 3–5 godzin u dzieci; ponad 24 godziny u wcześniaków i pacjentów z chorobami płuc, niewydolnością serca lub chorobą wątroby. U noworodków i wcześniaków 20–30 godzin, u niepalących osób w podeszłym wieku około 10 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest zwykle w ciągu 48 godzin przy stałym schemacie dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może dochodzić do kumulacji metabolitów teofiliny, z których niektóre są farmakologicznie czynne. Ponieważ eliminacja odbywa się głównie na drodze metabolizmu wątrobowego, w niewydolności nerek można stosować zwykłe dawki. Zaburzenia czynności wątroby: klirens jest zmniejszony o 50% lub więcej w niewydolności wątroby, np. w marskości, ostrym zapaleniu wątroby lub cholestazie, dlatego konieczne jest staranne zmniejszenie dawki i częste monitorowanie stężeń w surowicy. Okres półtrwania może być zwiększony u pacjentów z niewydolnością serca lub chorobą wątroby. Ciąża: w trakcie rozwoju ciąży objętość dystrybucji może zwiększać się, a stopień wiązania z białkami osocza i klirens mogą się zmniejszać, przez co może być konieczne zmniejszenie dawki w celu uniknięcia działań niepożądanych. Usuwalność w dializie: u pacjentów poddawanych hemodializie klirens teofiliny jest zwiększony, a okres półtrwania skrócony; hemodializa usuwa do 40% dawki. Dializa otrzewnowa ma niewielki wpływ na farmakokinetykę, usuwając około 3,2% dawki. Hemoperfuzja przez węgiel aktywowany zwiększa klirens cztero- do sześciokrotnie.