Tepotynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC L01EX21). Tepotynib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem MET typu I, odwracalnie i kompetycyjnie wobec ATP hamującym tę kinazę. Zależnie od dawki blokuje fosforylację MET oraz zależne od MET kaskady sygnałowe – szlaki PI3K/Akt i MAPK/ERK. Aktywność przeciwnowotworowa ujawnia się w guzach z onkogenną aktywacją MET, m.in. z mutacjami pomijającymi METex14.

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) z mutacjami prowadzącymi do pominięcia eksonu 14 (METex14) genu czynnika przejścia mezenchymalno-nabłonkowego – w monoterapii, u dorosłych. Wymagających terapii ogólnoustrojowej po wcześniejszej immunoterapii i (lub) chemioterapii opartej na związkach platyny.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej; przed rozpoczęciem wymagane potwierdzenie obecności mutacji pomijających METex14 zatwierdzoną metodą testową. Dorośli: 450 mg (2 tabletki) raz na dobę. Leczenie kontynuowane dopóki utrzymuje się korzyść kliniczna. Droga doustna; przyjmowanie z posiłkiem, tabletki połykane w całości dla zapewnienia podania pełnej dawki. Pominięta dawka: można przyjąć tego samego dnia jak najszybciej po przypomnieniu, chyba że następna dawka ma być przyjęta w ciągu 8 godzin. Modyfikacja dawki przy działaniach niepożądanych: zalecany zmniejszony poziom dawki to 225 mg (1 tabletka) na dobę. - Śródmiąższowa choroba płuc: przy podejrzeniu – wstrzymać stosowanie; przy potwierdzeniu – trwałe przerwanie, niezależnie od stopnia. - Zwiększenie AlAT i (lub) AspAT bez wzrostu bilirubiny całkowitej: przy aktywności >5- do 20-krotności GGN wstrzymać do powrotu do wartości początkowych; jeśli powrót nastąpi w ciągu 7 dni – wznowienie w tej samej dawce, w innym przypadku w dawce zmniejszonej; przy aktywności >20-krotności GGN – trwałe przerwanie. - Zwiększenie AlAT i (lub) AspAT ze wzrostem bilirubiny (bez cholestazy lub hemolizy): przy AlAT/AspAT >3-krotności GGN oraz bilirubinie całkowitej >2-krotności GGN – trwałe przerwanie. - Inne działania niepożądane stopnia ≥3: zmniejszyć dawkę do 225 mg do czasu powrotu do stopnia ≤2; można rozważyć tymczasowe przerwanie na nie więcej niż 21 dni. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30–89 ml/min). Farmakokinetyki ani bezpieczeństwa nie badano w ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), dlatego stosowanie nie jest zalecane. Oceny czynności nerek opierające się na stężeniu kreatyniny w surowicy (klirens kreatyniny lub szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego) należy interpretować z ostrożnością. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się dostosowania dawki w łagodnych (klasa A wg Childa-Pugha) i umiarkowanych (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniach. Nie badano farmakokinetyki ani bezpieczeństwa w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugha), dlatego stosowanie nie jest zalecane. Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki nie jest konieczne w wieku 65 lat i powyżej. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat nie określono; dane nie są dostępne. Podanie alternatywne (gdy niemożliwe połknięcie): tabletki można rozpuścić w 30 ml niegazowanej wody, bez dodawania innych płynów. Zawiesinę należy wypić w ciągu 1 godziny. Przez zgłębnik nosowo-żołądkowy: rozmiar co najmniej 8 Fr, tabletki rozpuszczone w 30 ml niegazowanej wody, a 30 ml płynu podane w ciągu godziny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - ryzyko śródmiąższowej choroby płuc lub reakcji podobnych do ILD, w tym zapalenia płuc, mogących zakończyć się zgonem - wzrost aktywności AlAT i (lub) AspAT - predyspozycja do wydłużenia odstępu QTc, w tym zaburzenia równowagi elektrolitowej lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających QTc - ciąża ze względu na możliwe uszkodzenie płodu - kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji - konieczność ostrożnej interpretacji czynności nerek opartej na kreatyninie, z uwagi na jej wzrost wynikający z hamowania wydzielania kanalikowego

Substrat P-gp: silny induktor karbamazepina zmniejsza ekspozycję na tepotynib (AUCinf o 35%, Cmax o 11%), lecz zmniejszenie to nie jest klinicznie istotne. Silny inhibitor CYP3A i inhibitor P-gp itrakonazol zwiększa AUCinf o 22% bez zmian Cmax – słaba interakcja, a obserwowane zmiany ekspozycji nie są klinicznie istotne. Omeprazol (substancja zmniejszająca wydzielanie kwasu solnego) nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę tepotynibu i jego metabolitów. Inhibitor P-gp: zwiększa ekspozycję na wrażliwy substrat P-gp dabigatranu eteksylan (AUC o ok. 50%, Cmax o ok. 40%) – może być konieczne dostosowanie jego dawki. Zaleca się ostrożność i monitorowanie działań niepożądanych innych substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (digoksyny, aliskirenu, ewerolimusu, sirolimusu). Inhibitor BCRP: tepotynib może hamować transport substratów BCRP in vitro. Wskazane monitorowanie działań niepożądanych wrażliwych substratów BCRP (rozuwastatyny, metotreksatu, topotekanu). Substraty OCT i MATE: możliwa zmiana ekspozycji na substraty OCT1 i 2 oraz MATE1 i 2 – najistotniejszym klinicznie przykładem jest metformina, której działanie kliniczne należy monitorować. Substrat CYP3A4: brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę wrażliwego substratu midazolamu. Antykoncepcja hormonalna: nieznany wpływ na skuteczność ogólnoustrojowej antykoncepcji hormonalnej; konieczna dodatkowa metoda barierowa w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce.

Bardzo często: obrzęk (81,5%; stopień ≥3 15,7%), głównie obrzęk obwodowy (72,5% pacjentów), następnie obrzęk (8,3%) i obrzęk uogólniony (6,7%). Ze strony przewodu pokarmowego: nudności (31,0%), biegunka (28,8%), wymioty (14,4%). Zaburzenia metabolizmu: zmniejszenie stężenia albumin (78,6%; stopień ≥3 8,9%); hipoalbuminemia bywa długotrwała, ale nie prowadziła do trwałego przerwania leczenia. Ze strony wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (ALP, 50,8%), aminotransferazy alaninowej (AlAT, 48,9%) i asparaginianowej (AspAT, 39,3%); zwiększenie aktywności ALP nie było związane z cholestazą. Wzrost enzymów trzustkowych: zwiększenie aktywności amylazy (24,0%) i lipazy (20,4%), przy czym były bezobjawowe i nie były związane z zapaleniem trzustki. Ze strony nerek: zwiększenie stężenia kreatyniny (58,8%), które jest spowodowane głównie zahamowaniem wydzielania kanalikowego w nerkach. Często: reakcje podobne do ILD (2,6%; stopień ≥3 0,3%), obejmujące śródmiąższową chorobę płuc, zapalenie płuc, ostrą niewydolność oddechową; ciężkie przypadki wystąpiły u 4 pacjentów (1,3%), 1 przypadek był zakończony zgonem. Ze strony serca: wydłużenie odstępu QT (2,6%); wydłużenie odstępu QTcF do >500 ms u 8 pacjentów (2,6%) oraz o co najmniej 60 ms od wartości wyjściowej u 19 pacjentów (6,1%), pojedyncze i bezobjawowe, o nieznanym znaczeniu klinicznym.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet ciężarnych. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tepotynibu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenność. Na podstawie mechanizmu działania oraz wyników z badań na zwierzętach tepotynib może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny bezwzględnie wymaga takiego leczenia; nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia tepotynibem. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego. Konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Przy ogólnoustrojowej antykoncepcji hormonalnej wymagane dodatkowo stosowanie metody barierowej – w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować barierową metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: brak danych dotyczących przenikania tepotynibu lub jego metabolitów do mleka kobiecego, jego wpływu na dziecko karmione piersią oraz na wytwarzanie mleka. W trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu tepotynibu na płodność u ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów nie stwierdzono zmian morfologicznych w męskich ani żeńskich narządach rozrodczych, poza zmniejszonym wydzielaniem w pęcherzykach nasiennych samców szczurów przy ekspozycji porównywalnej do klinicznej u ludzi.

Nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: średnia biodostępność bezwzględna po dawce doustnej 450 mg z posiłkiem ok. 71,6%; mediana tmax 8 h (zakres 6–12 h). Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek zwiększa AUC ok. 1,6-krotnie, a Cmax 2-krotnie. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (98%); objętość dystrybucji (Vz) po dawce dożylnej ok. 574 l. Metabolizm: główna droga eliminacji, przy czym żaden pojedynczy szlak metaboliczny nie odpowiada za więcej niż 25% eliminacji. Jeden główny metabolit krążący w osoczu, MSC2571109A, o niewielkim udziale w całkowitej skuteczności. Profil interakcyjny: tepotynib lub jego główny metabolit hamują P-gp, BCRP, OCT1 i OCT2 oraz MATE1 i MATE2 w stężeniach istotnych klinicznie; brak istotnego wpływu na OATP1B1, OATP1B3 oraz OAT1 i OAT3. Inhibitor UGT1A9 w stężeniach istotnych klinicznie, o nieznanym znaczeniu klinicznym; bez hamowania pozostałych izoform UGT (1A1/3/4/6, 2B7/15/17). Nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 ani nie indukuje CYP1A2 i CYP2B6. Eliminacja: całkowity klirens ogólnoustrojowy po podaniu dożylnym ok. 12,8 l/h. Wydalanie głównie z kałem (ok. 78% dawki), w mniejszym stopniu z moczem; drogą przeważającą jest eliminacja z żółcią. Postać niezmieniona stanowi 45% dawki w kale i 7% w moczu. Efektywny okres półtrwania ok. 32 h. Po wielokrotnym podaniu 450 mg/dobę kumulacja 2,5-krotna dla Cmax i 3,3-krotna dla AUC. Liniowość: ekspozycja wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki do 450 mg; farmakokinetyka niezależna od czasu. Grupy szczególne: bez klinicznie istotnego wpływu wieku (18–89 lat), rasy, płci i masy ciała. Zaburzenia czynności nerek: brak istotnej klinicznie zmiany ekspozycji w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach; brak danych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja zbliżona u osób zdrowych i w łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha) oraz nieco mniejsza w umiarkowanych (klasa B; AUC mniejsze o 13%, Cmax o 29%); na podstawie stężenia niezwiązanego AUC większe o ok. 13% (łagodne) i 24% (umiarkowane). Brak badań w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).