Teprotumumab

Lek immunosupresyjny, przeciwciało monoklonalne; kod ATC L04AG13. Wiąże się z IGF-1R, blokując jego aktywację i przekazywanie sygnału. Mechanizm działania w orbitopatii tarczycowej nie został w pełni scharakteryzowany.

Orbitopatia tarczycowa o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u osób dorosłych.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu orbitopatii tarczycowej; podanie przez fachowy personel medyczny, pod nadzorem lekarza z dostępem do wsparcia medycznego umożliwiającego kontrolę reakcji związanych z infuzją. Droga podania: wyłącznie wlew dożylny; nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Dawkowanie wg rzeczywistej masy ciała. Dawka początkowa 10 mg/kg mc., następnie 20 mg/kg mc. w 7 kolejnych dawkach podawanych raz na trzy tygodnie we wlewie dożylnym. Czas wlewu: pierwsze 2 infuzje we wlewie trwającym co najmniej 90 minut. Przy dobrej tolerancji infuzje od 3. do 8. można podawać przez 60 minut co trzy tygodnie. Jeśli wlew 60-minutowy nie jest dobrze tolerowany, kolejne infuzje należy utrzymać na poziomie co najmniej 90 minut, zmniejszyć szybkość wlewu i zastosować wstępne leczenie przed kolejnymi infuzjami. Odpowiedź kliniczna: spodziewana po 8 dawkach; w razie braku odpowiedzi po tym schemacie nie należy podawać dodatkowych dawek. Wstępne leczenie: u pacjentów z natychmiastowymi reakcjami nadwrażliwości lub reakcjami związanymi z infuzją podczas pierwszych dwóch infuzji zaleca się premedykację lekami przeciwhistaminowymi, przeciwgorączkowymi, kortykosteroidami i (lub) podawanie kolejnych infuzji z mniejszą szybkością. Szczególne grupy pacjentów: powyżej 65 lat dostosowanie dawki nie jest konieczne; w zaburzeniach czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne; w upośledzeniu czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: nie stosować u dzieci od urodzenia do okresu dojrzewania przed zakończeniem wzrostu ze względu na obawy o zmniejszenie masy kostnej i przyrostu masy ciała; brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności u młodzieży po zakończeniu wzrostu, która nie ukończyła 18 lat. Przygotowanie: proszek rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań, a roztwór po rekonstytucji rozcieńcza w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Nie podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przez tę samą linię infuzyjną.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża Ostrożnie: - ryzyko reakcji związanych z infuzją - możliwość poważnego, niekiedy trwałego upośledzenia i utraty słuchu - wcześniej istniejące upośledzenie słuchu, mogące ulec pogorszeniu w trakcie lub po leczeniu - jednoczesne stosowanie leków o działaniu ototoksycznym (aminoglikozydy, wankomycyna, chemioterapeutyki zawierające platynę, diuretyki pętlowe) ze względu na ryzyko addytywnego wpływu na słuch - ryzyko hiperglikemii, w tym podwyższonego stężenia glukozy, cukrzycy, upośledzonej tolerancji glukozy i podwyższonej hemoglobiny glikowanej - wcześniej występująca cukrzyca wymagająca kontroli glikemii przed i w trakcie leczenia - wcześniej istniejące nieswoiste zapalenie jelit, mogące ulec zaostrzeniu - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji

Nie prowadzono badań interakcji. Wskutek eliminacji teprotumumabu z krążenia na drodze katabolizmu proteolitycznego nie przewiduje się interakcji metabolicznych z innymi lekami.

Bardzo często: kurcze mięśni, najczęściej zgłaszane, u 27,6% pacjentów; biegunka (14,5%), łysienie (13,2%), hiperglikemia (13,2%), zmęczenie (12,5%), nudności (10,5%), ból głowy (10,5%). Często: COVID-19; z zaburzeń metabolizmu – cukrzyca, hiperglikemia, podwyższone stężenie glukozy, podwyższone stężenie hemoglobiny glikowanej, upośledzona tolerancja glukozy; dysgeuzja. Zaburzenia ucha i błędnika: głuchota, niedosłuch, niedosłuch neurosensoryczny, autofonia, dysfunkcja trąbki słuchowej, ziejąca trąbka słuchowa, dyskomfort w uchu, szum w uszach. Zaburzenia skóry: suchość skóry, zaburzenie łożyska paznokcia, przebarwienie paznokci, łamliwość paznokci, utrata rzęs. Zaburzenia układu rozrodczego: brak miesiączki, skąpa miesiączka, bolesne miesiączkowanie, nieregularna menstruacja, obfite krwawienie menstruacyjne. Ponadto obniżenie masy ciała oraz reakcje związane z infuzją. Niezbyt często: cukrzycowa kwasica ketonowa; głuchota przewodzeniowa, głuchota jednostronna, nadwrażliwość słuchu, zaburzenie błony bębenkowej; nieswoiste zapalenie jelit; wrastające paznokcie. Częstość nieznana: hiperglikemiczny stan hiperosmolarny, obserwowany po wprowadzeniu do obrotu. Reakcje związane z infuzją: obserwowane u 3,9% pacjentów, wszystkie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, przemijające, w razie potrzeby skutecznie kontrolowane lekami przeciwhistaminowymi i (lub) kortykosteroidami. Upośledzenie słuchu: obejmuje niedosłuch (5,3%), szum w uszach (3,3%), głuchotę (1,3%), niedosłuch neurosensoryczny (1,3%), głuchotę jednostronną (0,7%), dysfunkcję trąbki słuchowej (1,3%), ziejącą trąbkę słuchową (1,3%), autofonię (1,3%), nadwrażliwość słuchu (0,7%) i zaburzenie błony bębenkowej (0,7%). U pacjentów z wcześniejszym upośledzeniem słuchu zgłoszono niedosłuch neurosensoryczny oraz poważną głuchotę przewodzeniową, prowadzące do przerwania leczenia. Hiperglikemia: hiperglikemia (5,3%) i zdarzenia z nią związane – podwyższone stężenie glukozy we krwi (3,3%), cukrzyca (2,6%), upośledzona tolerancja glukozy (1,3%), podwyższone stężenie hemoglobiny glikowanej (2,0%) – miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Wszystkie zdarzenia cukrzycy, cukrzycowej kwasicy ketonowej i hiperglikemicznego stanu hiperosmolarnego wystąpiły u pacjentów z wcześniejszą cukrzycą lub stanem przedcukrzycowym oraz innymi chorobami współistniejącymi. U pacjentów z cukrzycą lub stanem przedcukrzycowym może dojść do zaostrzenia hiperglikemii, ponieważ receptory insuliny i IGF-1 są homologiczne i mają wspólne szlaki sygnalizacyjne. Nieswoiste zapalenie jelit: u pacjenta z wcześniej występującym IBD wystąpiła ciężka biegunka, która doprowadziła do przerwania leczenia. Łysienie i utrata rzęs: łysienie u 13,2% pacjentów, utrata rzęs u 2,0%, w większości o nasileniu łagodnym; utrata włosów może się utrzymywać po zakończeniu leczenia. Kurcze mięśni: niektóre wystąpiły ponad 4 miesiące po ostatniej infuzji i trwały ponad 3 miesiące; większość łagodna, przemijająca, samoograniczająca się, możliwa do opanowania bez przerywania leczenia. Łamliwość paznokci: zgłaszana u 2,0% pacjentów, niektóre przypadki trwające dłużej niż 3 miesiące.

Przeciwwskazany w okresie ciąży. Brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Ze względu na mechanizm hamowania receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R) oraz działanie teratogenne stwierdzone w badaniach rozwojowych na zwierzętach może wywoływać wrodzone wady rozwojowe – opóźnienie wzrostu płodu oraz anomalie rozwojowe. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia terapię przerywa się, a pacjentkę informuje o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja (metody o odsetku ciąż <1%) przed rozpoczęciem, w trakcie oraz przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na szkodliwy wpływ na rozwój płodu u zwierząt, w ramach ostrożności nie stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: brak badań u ludzi; badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na płodność. W badaniach klinicznych u uczestniczek w wieku rozrodczym zgłaszano zaburzenia miesiączkowania (brak miesiączki, bolesne miesiączkowanie, obfite lub skąpe krwawienie miesiączkowe, nieregularne miesiączkowanie).

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; może wystąpić zmęczenie oraz ból głowy.

Farmakokinetyka teprotumumabu jest proporcjonalna do dawki. Ekspozycja w stanie stacjonarnym (schemat: pierwsza infuzja w dawce 10 mg/kg mc., a następnie 7 powtarzanych dawek 20 mg/kg mc. co 3 tyg.): średnie szacunkowe wartości AUCss, szczytowego Cmax,ss i minimalnego Cmin,ss wynosiły odpowiednio 139 (±27) mg × h/ml, 675 (±147) mcg/ml i 159 (±38) mcg/ml. Dystrybucja: szacunkowa średnia objętość dystrybucji wynosiła 6,76 (±1,17) l. Metabolizm: nie został w pełni scharakteryzowany; oczekuje się, że teprotumumab podlega metabolizmowi poprzez proteolizę. Eliminacja: klirens ok. 0,27 (±0,07) l/dobę, a okres półtrwania w fazie eliminacji 22 (±4) dni. Szczególne grupy: brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce w zależności od wieku (18–80 lat), płci, pochodzenia etnicznego, czynności nerek, stężenia bilirubiny, aktywności AspAT lub AlAT. Nie uważa się za konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i wątroby.