Terbinafina

Alliloamina przeciwgrzybicza o szerokim spektrum działania. W małym stężeniu działa grzybobójczo na dermatofity, pleśnie oraz niektóre grzyby dimorficzne; na drożdżaki, w zależności od gatunku, grzybobójczo lub grzybostatycznie. Spektrum: grzyby patogenne skóry, włosów i paznokci, w tym dermatofity rodzaju Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (M. canis), Epidermophyton floccosum oraz drożdżaki z rodzaju Candida (C. albicans) i Malassezia. Mechanizm: wybiórcze zakłócanie wczesnej fazy biosyntezy steroli grzybów; prowadzi do niedoboru ergosterolu i wewnątrzkomórkowej kumulacji skwalenu, co powoduje śmierć komórek grzybów. Działa przez hamowanie epoksydazy skwalenu w błonie komórkowej grzybów; enzym ten nie jest związany z układem cytochromu P450. Nie wpływa na metabolizm hormonów oraz innych leków. Farmakokinetyka mikrobiologiczna: po podaniu doustnym gromadzi się w skórze, włosach i paznokciach, uzyskując stężenie grzybobójcze. Oznaczalne stężenie utrzymuje się jeszcze po 15–20 dniach po przerwaniu leczenia. W postaci tabletek, w przeciwieństwie do preparatów stosowanych miejscowo, nie działa na Pityriasis (Tinea) versicolor.

Zakażenia grzybicze skóry wywołane przez dermatofity z rodzaju Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis oraz Epidermophyton floccosum. Grzybica tułowia, grzybica pachwin, grzybica stóp, grzybica owłosionej skóry głowy, grzybica paznokci wywołane przez dermatofity. Drożdżakowe zakażenia skóry, głównie wywołane przez rodzaj Candida (np. Candida albicans). Grzybica tułowia, grzybica pachwin, grzybica stóp – gdy leczenie doustne jest uzasadnione ze względu na umiejscowienie lub rozległość zakażenia. Wskazania do leczenia doustnego zależą zazwyczaj od miejsca, ciężkości i rozległości zakażenia. W przeciwieństwie do postaci terbinafiny do stosowania miejscowego na skórę, postać doustna nie jest skuteczna w leczeniu łupieżu pstrego i kandydozy pochwy.

Podanie doustne oraz miejscowe na skórę. Doustnie – dorośli: 250 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież: nie stosować u dzieci o masie ciała poniżej 20 kg; przy masie 20–40 kg – 125 mg raz na dobę; powyżej 40 kg – 250 mg raz na dobę; wg innych danych brak danych dotyczących stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat, a niektóre źródła nie zalecają doustnego stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane. Czas leczenia doustnego zależy od wskazania i ciężkości zakażenia. Zakażenia grzybicze skóry: grzybica stóp międzypalcowa, typ podeszwowy i (lub) mokasynowy: 2 do 6 tygodni; grzybica tułowia: 2 do 4 tygodni; grzybica pachwin: 2 do 4 tygodni; drożdżyca skóry: 2 do 4 tygodni. Całkowite ustąpienie objawów może nastąpić dopiero po kilku tygodniach od wyleczenia mikologicznego. Zakażenia owłosionej skóry głowy: grzybica owłosionej skóry głowy: 4 tygodnie; występuje głównie u dzieci. Grzybica paznokci: u większości pacjentów całkowite wyleczenie uzyskuje się po 6 do 12 tygodniach leczenia. Paznokcie rąk: 6-tygodniowy okres leczenia jest wystarczający w większości przypadków. Paznokcie stóp: 12-tygodniowy okres leczenia jest wystarczający w większości przypadków, przy czym u niektórych pacjentów może być konieczny 6-miesięczny okres leczenia. Pacjenci z wolnym tempem wzrostu paznokci mogą wymagać dłuższego leczenia; optymalne efekty kliniczne uwidaczniają się w kilka miesięcy od zakończenia leczenia, co wiąże się z czasem potrzebnym do odrośnięcia zdrowej płytki paznokciowej. Doustnie tabletki popijać wodą, najlepiej każdego dnia o tej samej porze, na pusty żołądek lub po posiłku. Miejscowo na skórę – dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat: grzybica stóp międzypalcowa: raz na dobę przez tydzień; grzybica podeszwowa stóp: dwa razy na dobę przez 2 tygodnie; grzybica fałdów skórnych i skóry gładkiej: raz na dobę przez tydzień; drożdżyca skóry: raz lub dwa razy na dobę przez 1 do 2 tygodni; łupież pstry: raz lub dwa razy na dobę przez 2 tygodnie. Nie zaleca się stosowania miejscowego u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa. Miejscowo cienką warstwę kremu nanosi się na zmienione chorobowo miejsca skóry i wokół nich. Poprawa zwykle następuje w ciągu kilku dni; nieregularne stosowanie lub przedwczesne przerwanie leczenia zwiększa ryzyko nawrotu; jeżeli po dwóch tygodniach brak poprawy, należy zweryfikować diagnozę. Osoby w podeszłym wieku: brak danych, aby wymagały innych dawek lub aby występowały u nich odmienne działania niepożądane; należy uwzględnić istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby lub nerek. Zaburzenia czynności nerek: z uwagi na brak wystarczających danych nie zaleca się stosowania doustnego w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby: przeciwwskazane u pacjentów z przewlekłą lub czynną chorobą wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przewlekła lub czynna choroba wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) Ostrożnie: - ryzyko działania toksycznego na wątrobę zarówno u pacjentów z uprzednio istniejącą chorobą wątroby, jak i bez niej - zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min lub stężenie kreatyniny >300 µmol/l), gdzie stosowanie nie jest zalecane - łuszczyca z ryzykiem wysiewu lub zaostrzenia - toczeń rumieniowaty skórny i układowy w wywiadzie - nieprawidłowy skład krwi (neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, niedokrwistość aplastyczna) - ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół DRESS) - osoby zawodowo wykorzystujące zmysł smaku, ze względu na ryzyko odwracalnego zaburzenia lub utraty smaku - kobiety karmiące piersią - dzieci w wieku poniżej 12 lat (postać do stosowania zewnętrznego) - jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, β-adrenolityki, SSRI, leki przeciwarytmiczne grupy 1A, 1B i 1C, inhibitory MAO typu B)

Wpływ innych leków na terbinafinę: klirens terbinafiny mogą przyspieszać leki, które indukują metabolizm, natomiast hamować go mogą leki, które hamują aktywność cytochromu P450; przy konieczności równoczesnego stosowania takich leków należy odpowiednio dostosować dawkę. Cymetydyna zmniejszała klirens terbinafiny o 33%. Flukonazol zwiększał Cmax i AUC terbinafiny odpowiednio o 52% i 69% w wyniku zahamowania aktywności enzymów zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4; podobne zwiększenie może wystąpić po jednoczesnym podaniu z innymi lekami hamującymi zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4, takimi jak ketokonazol i amiodaron. Ryfampicyna zwiększała klirens terbinafiny o 100%. Wpływ terbinafiny na inne leki: może bardzo nieznacznie zmniejszyć lub zwiększyć klirens leków metabolizowanych przez cytochrom P450 (np. terfenadyny, triazolamu, tolbutamidu lub doustnych środków antykoncepcyjnych) z wyjątkiem leków metabolizowanych przez CYP2D6. Terbinafina nie wpływa na klirens antypiryny ani digoksyny. Nie wywiera wpływu na farmakokinetykę flukonazolu; nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z kotrimoksazolem (trimetoprim i sulfametoksazol), zydowudyną ani teofiliną. Zmniejszała klirens dożylnie podawanej kofeiny o 19%. Hamowanie CYP2D6: badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina hamuje metabolizm przebiegający z udziałem CYP2D6, co może mieć znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych głównie przez ten enzym – trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków blokujących receptory adrenergiczne, leków selektywnie blokujących wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), leków przeciwarytmicznych (w tym grupy 1A, 1B i 1C) oraz inhibitorów MAO typu B, szczególnie jeśli charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym. Zmniejszała klirens dezypraminy o 82%. U osób z intensywnym metabolizmem dekstrometorfanu terbinafina zwiększała wskaźnik metaboliczny dekstrometorfanu/dekstrorfanu w moczu średnio 16–97-krotnie, przez co osoby te mogą zacząć słabo metabolizować CYP2D6. Zwiększa ryzyko nasilenia działań niepożądanych propafenonu w wyniku zmniejszenia jego metabolizmu wątrobowego przez terbinafinę – w razie potrzeby należy skorygować dawkę propafenonu. Analogicznie zwiększa ryzyko nasilenia działań niepożądanych flekainidu wskutek zmniejszenia metabolizmu wątrobowego – w razie potrzeby należy skorygować dawkę flekainidu. U pacjentów z niewydolnością serca istnieje ryzyko nasilenia działań niepożądanych metoprololu w wyniku zmniejszenia jego metabolizmu wątrobowego przez terbinafinę – w razie potrzeby należy skorygować dawkę metoprololu. Może zwiększać ryzyko zahamowania metabolizmu kodeiny, mekwitazyny i tramadolu. Może zwiększać ekspozycję na aktywne metabolity tetrabenazyny. Zwiększa klirens cyklosporyny o 15%. Może zmniejszać skuteczność tamoksyfenu z powodu zahamowania procesu tworzenia jego aktywnego metabolitu. Doustne środki antykoncepcyjne: zgłaszano zaburzenia miesiączkowania, w tym krwawienia międzymiesiączkowe i nieregularne cykle miesiączkowe, przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, jednak częstość ich występowania pozostaje w granicach obserwowanych u pacjentek przyjmujących jedynie doustne środki antykoncepcyjne. Interakcje z pokarmem: pokarm wpływa na biodostępność terbinafiny w umiarkowanym stopniu (zwiększenie AUC o mniej niż 20%), nie wymagającym dostosowania dawki.

Podanie doustne. Najczęściej zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często rozdęcie brzucha, zmniejszenie apetytu, niestrawność, nudności, bóle brzucha, biegunka; bardzo często ból głowy; często zaburzenia odczuwania smaku, w tym utrata odczuwania smaku, oraz zawroty głowy. Zaburzenia i utrata smaku dotyczą ok. 0,6% leczonych; zwykle ustępują stopniowo po odstawieniu, choć zgłaszano przetrwałe upośledzenie smaku, a zmniejszenie masy ciała jest wtórne do utraty smaku. Skóra: bardzo często wysypka, pokrzywka; bardzo często reakcje mięśniowo-szkieletowe – bóle stawów, bóle mięśni. Często również: depresja; zaburzenia widzenia; zmęczenie. Niezbyt często: niedokrwistość; niepokój; parestezje i niedoczulica; szum w uszach; reakcje nadwrażliwości na światło; gorączka; zmniejszenie masy ciała, wtórne do utraty smaku. Rzadko: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, cholestaza, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Bardzo rzadko: neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, pancytopenia; reakcje rzekomoanafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy), skórny i układowy toczeń rumieniowaty; zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, toksyczne wykwity skórne, złuszczające zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry; pojawienie się wykwitów skórnych łuszczycopodobnych lub zaostrzenie łuszczycy; łysienie. Z częstością nieznaną (zgłoszenia spontaniczne, dane literaturowe): reakcja anafilaktyczna, reakcja przypominająca chorobę posurowiczą; utrata węchu, w tym trwała utrata węchu, upośledzenie węchu; niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia; niedosłuch, zaburzenia słuchu; zapalenie naczyń; zapalenie trzustki; wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi; rabdomioliza; zespół objawów grypopodobnych; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Uszkodzenie wątroby obejmowało izolowane przypadki cholestazy, zapalenia wątroby i żółtaczki, a rzadko niewydolność wątroby prowadzącą niekiedy do zgonu lub konieczności przeszczepienia wątroby, u pacjentów zarówno z wcześniejszą chorobą wątroby, jak i bez niej. Dyskrazje krwi występowały zwykle w ciągu 4–6 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Podanie miejscowe. W miejscu podania: często łuszczenie skóry, świąd; niezbyt często zmiany skórne, strupy, zaburzenia skóry, zaburzenia pigmentacji, rumień, uczucie pieczenia skóry; rzadko suchość skóry, kontaktowe zapalenie skóry, egzema. Ponadto niezbyt często ból oraz ból i podrażnienie w miejscu podania; rzadko nasilenie objawów choroby; z częstością nieznaną nadwrażliwość i wysypka, a rzadko podrażnienie oka. W razie przypadkowego kontaktu z oczami terbinafina może powodować podrażnienie.

Ciąża: brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. W obserwacyjnym badaniu kohortowym opartym na rejestrze przypadków nie odnotowano zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych ani poronień samoistnych dla ciąż z ekspozycją na doustną terbinafinę w porównaniu z ciążami bez takiej ekspozycji. Iloraz szans ryzyka poważnych wad wrodzonych wyniósł 1,01 (95% CI 0,63–1,62), a współczynnik hazardu dla poronienia samoistnego 1,06 (95% CI 0,86–1,32) w tym porównaniu. W badaniach nad reprodukcją zwierząt terbinafina nie wykazywała toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików po dawkach doustnych do 12- i 23-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Nie odnotowano działań embriotoksycznych ani teratogennych po dawkach doustnych do 300 mg/kg mc./dobę u szczurów i królików. Podanie podskórne szczurom w okresie organogenezy nie wykazało działań teratogennych ani embriotoksycznych do dawki 100 mg/kg mc./dobę (do 4-krotności MRHD wg BSA). W badaniu rozwoju około- i pourodzeniowego u szczurów doustne dawki do 300 mg/kg mc./dobę nie wpływały niekorzystnie na ciążę i laktację, bez działań związanych z leczeniem w pokoleniach F1 i F2. Stosowanie doustne można rozważyć podczas ciąży, jeśli jest to konieczne. Przy stosowaniu miejscowym: brak doświadczenia klinicznego u ciężarnych, badania toksycznego działania na płód u zwierząt nie wykazały działań szkodliwych, a stosowania należy unikać w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: ograniczone – terbinafina przenika do mleka ludzkiego. Maksymalny stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 7:1, a maksymalną ilość spożywaną przez niemowlę szacuje się na 16% dawki podanej matce. Maksymalne stężenie w mleku obserwuje się w ciągu 6 godzin po podaniu, po czym zmniejsza się o około 70% w oknie 6–12 godzin po podaniu. Brak danych o wpływie na dziecko karmione piersią i na produkcję mleka – ryzyka nie można wykluczyć. Przy podaniu doustnym należy rozważyć korzyści z karmienia względem klinicznej potrzeby leczenia matki. Przy stosowaniu miejscowym: ekspozycja ogólnoustrojowa jest niewielka, stosowanie w okresie laktacji tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko dla dziecka, a niemowlęta nie powinny mieć dostępu do leczonej skóry, w tym skóry piersi. Płodność: brak istotnych informacji dotyczących wpływu na płodność i ogólną zdolność reprodukcyjną u ludzi. Badania płodności u szczurów nie wykazały wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem terbinafiny stosowanej doustnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym dobrze wchłaniana (>70%). Po pojedynczej dawce doustnej 250 mg maksymalne stężenie w osoczu 1,3 μg/ml występuje w ciągu 1,5 godzin; wg innych danych stężenie maksymalne 0,97 µg/ml po upływie 2 godzin. Stan stacjonarny (70% osiągane w ciągu 28 dni): stężenie maksymalne średnio o 25% większe, AUC zwiększone 2,3-krotnie w porównaniu z pojedynczą dawką. Pokarm: umiarkowany wpływ na biodostępność (AUC zwiększone o mniej niż 20%), bez konieczności korygowania dawki. Dystrybucja: silnie wiąże się z białkami osocza (99%); szybko przenika przez skórę i gromadzi się w lipofilnej warstwie rogowej naskórka. Wydzielana z łojem, osiągając duże stężenia w mieszkach włosowych, włosach i skórze; odkłada się w płytce paznokciowej w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Przenika do mleka kobiecego. Metabolizm: szybko metabolizowana z udziałem co najmniej siedmiu izoenzymów CYP, w szczególności CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C19. Biotransformacja prowadzi do powstania metabolitów pozbawionych właściwości przeciwgrzybiczych, wydalanych głównie z moczem. Bezwzględna biodostępność wskutek metabolizmu pierwszego przejścia wynosi ok. 40–50%. Eliminacja: głównie nerkowa (metabolity). Metabolity wydalane głównie z moczem (70%). Okres półtrwania: w stanie stacjonarnym oszacowany na ok. 30 godzin; w fazie eliminacji ok. 17 godzin. Wielokrotne dawkowanie i rozszerzone badania krwi wykazały trójfazową eliminację z okresem półtrwania ok. 16,5 dnia, prawdopodobnie odzwierciedlającą eliminację ze skóry i tkanki tłuszczowej. Stężenia grzybobójcze w paznokciach utrzymują się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Podanie miejscowe: wchłania się mniej niż 5% dawki, przez co działanie ogólnoustrojowe jest niewielkie. Szczególne grupy: nie obserwowano związanych z wiekiem zmian stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek: klirens terbinafiny może być zmniejszony do ok. 50% u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) i uprzednio istniejącymi chorobami wątroby. Zalecane zmniejszenie o połowę zwykłej dawki doustnej do równoważnika 125 mg terbinafiny na dobę przy klirensie kreatyniny poniżej 50 ml/min lub stężeniu kreatyniny w surowicy powyżej 300 µmol/l. Zaburzenia czynności wątroby: szybkość eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, co prowadzi do zwiększenia stężenia we krwi. Po pojedynczej dawce u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem czynności wątroby klirens może być zmniejszony o około 50%.