Terlipresyna

Syntetyczny analog wazopresyny (triglicylo-lizyno-wazopresyna), hormonu tylnego płata przysadki mózgowej; grupa: hormony tylnego płata przysadki mózgowej, wazopresyna i jej analogi; ATC H01BA04. Nieaktywny prolek, powoli przekształcany w organizmie do lizynowazopresyny, o ogólnych działaniach fizjologicznych wazopresyny; konwersja zachodzi w wyniku enzymatycznego odszczepienia reszt glicyny, a po wstrzyknięciu terlipresyna wywiera początkowe działanie własne. Działanie presyjne i antydiuretyczne słabsze niż wazopresyny. Efekt hemodynamiczny i wpływ na mięśnie gładkie: hamuje nadciśnienie wrotne, zmniejszając przepływ krwi w naczyniach krążenia wrotnego; wywołuje skurcz mięśni gładkich prowadzący do zwężenia żylaków przełyku. Dawki 1 mg i 2 mg skutecznie zmniejszają ciśnienie w żyle wrotnej i wywołują wyraźne zwężenie naczyń; obniżenie ciśnienia wrotnego i przepływu w żyle nieparzystej zachodzi stopniowo. Zespół wątrobowo-nerkowy: działanie w odwracaniu zespołu wątrobowo-nerkowego związane ze skurczem naczyń splanchnicznych, który zwiększa objętość krążącego osocza i perfuzję nerek. Działania narządowe: Układ pokarmowy – zwiększa napięcie komórek mięśni gładkich w naczyniach i poza nimi; wzrost oporu naczyniowego w tętnicach zmniejsza przepływ krwi przez obszar trzewny, a spadek dopływu krwi tętniczej zmniejsza przepływ przez naczynia krążenia wrotnego; wywołuje skurcz mięśni jelit, zwiększając ich ruchliwość, oraz skurcz mięśni ściany przełyku prowadzący do zamknięcia doświadczalnie wywołanych żylaków. Nerki – tylko 3% aktywności antydiuretycznej naturalnej wazopresyny; aktywność resztkowa bez znaczenia klinicznego; przepływ nerkowy niezmieniony w normowolemii, zmniejsza się w hiperwolemii. Ciśnienie krwi – powolne działanie hemodynamiczne trwające 2–4 godziny; łagodny wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi; większy wzrost ciśnienia u pacjentów z nadciśnieniem nerkopochodnym i uogólnioną miażdżycą naczyń. Serce – brak toksycznego działania na serce nawet po największych dawkach; efekty sercowe (bradykardia, zaburzenia rytmu, niewydolność wieńcowa) wynikają prawdopodobnie z mechanizmów odruchowych lub bezpośredniego zwężającego naczynia działania. Macica – znaczne zmniejszenie przepływu krwi przez mięśniówkę macicy i endometrium. Skóra – działanie zwężające naczynia znacznie zmniejsza przepływ w skórze; obserwowano widoczną bladość twarzy i ciała. Farmakokinetyka: eliminacja w ciągu 4–6 godzin, dzięki czemu stężenie utrzymuje się powyżej minimalnej skutecznej dawki, a poniżej stężeń toksycznych. Efekt mniejszej dawki zaczyna zanikać po trzech godzinach, a dawka 2 mg daje bardziej niezawodny efekt utrzymujący się do 4 godzin po podaniu.

Krwawienie z żylaków przełyku. Doraźne leczenie zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 wg kryteriów International Club of Ascites (ICA/IAC).

Droga podania: wyłącznie dożylnie. W ostrym krwawieniu z żylaków przełyku terlipresynę podaje się w nagłych przypadkach, do czasu dostępności terapii endoskopowej; później stanowi zwykle leczenie uzupełniające do hemostazy endoskopowej. Krwawienie z żylaków przełyku (dorośli): dawka początkowa 1–2 mg octanu terlipresyny w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. Dostosowanie wg masy ciała: poniżej 50 kg – 1 mg; 50–70 kg – 1,5 mg; powyżej 70 kg – 2 mg; podanie co 4 godziny. Dawka podtrzymująca: po wstrzyknięciu początkowym dawkę można zmniejszyć do 1 mg co 4–6 godzin. Alternatywnie początkowo 2 mg co 4 godziny. Zmniejszenie dawki: jeśli konieczne z powodu działań niepożądanych, po wstrzyknięciu początkowym dawkę można zmniejszyć do 1 mg co 4 godziny. Czas trwania: leczenie kontynuować przez kolejne 24 godziny do opanowania krwawienia lub maksymalnie przez 48 godzin; wg innego schematu leczenie należy ograniczyć do 2–3 dni, odpowiednio do przebiegu choroby. Wstrzyknięcie dożylne: należy wykonywać w ciągu jednej minuty. Maksymalna dawka dobowa: ok. 120 mikrogramów octanu terlipresyny na kg masy ciała. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1 (dorośli): 1 mg octanu terlipresyny we wstrzyknięciu dożylnym co 6 godzin, przez co najmniej 3 dni. Jeśli po 3 dniach obniżenie stężenia kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 30% w stosunku do wartości wyjściowej, należy rozważyć zwiększenie dawki do 2 mg co 6 godzin. Kryteria przerwania i kontynuacji: leczenie należy przerwać w przypadku braku odpowiedzi (obniżenie stężenia kreatyniny w dniu 7. mniejsze niż 30% wartości wyjściowej) lub u pacjentów z pełną odpowiedzią (stężenie kreatyniny mniejsze niż 1,5 mg/dl przez co najmniej dwa kolejne dni). Przy niepełnej odpowiedzi (obniżenie kreatyniny co najmniej o 30% wartości wyjściowej, lecz bez uzyskania wartości poniżej 1,5 mg/dl w dniu 7.) leczenie można kontynuować maksymalnie przez 14 dni. W razie nawrotu zespołu wątrobowo-nerkowego po całkowitej odpowiedzi leczenie można wznowić zgodnie z zaleceniem medycznym. Czas leczenia: zwykle 7 dni, maksymalnie zalecany 14 dni. Leczenie skojarzone: w większości badań klinicznych jednocześnie podawano ludzką albuminę w dawce 1 g/kg masy ciała w pierwszym dniu, a następnie 20–40 g/dobę. Ciągła infuzja dożylna (alternatywa dla bolusa): rozpoczynając od dawki 2 mg octanu terlipresyny podawanej przez 24 godziny i zwiększając do dawki maksymalnej 12 mg octanu terlipresyny podawanej przez 24 godziny. Podawanie w postaci ciągłej infuzji dożylnej może wiązać się z mniejszą częstością ciężkich działań niepożądanych niż podanie w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie). Specjalne grupy pacjentów: Osoby w podeszłym wieku: stosować ostrożnie u osób w wieku powyżej 70 lat z chorobą sercowo-naczyniową obecną bądź przebytą. Brak danych dotyczących zalecanego dawkowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania z powodu braku wystarczających badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Niewydolność nerek: stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. W zespole wątrobowo-nerkowym typu 1: należy unikać stosowania u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek, tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny ≥ 442 μmol/L (5,0 mg/dL), chyba że przewidywane korzyści przewyższają ryzyko. Niewydolność wątroby: nie jest wymagane dostosowanie dawki. W zespole wątrobowo-nerkowym typu 1: należy unikać stosowania u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zdefiniowaną jako stan ostry nałożony na przewlekłą niewydolność wątroby (ACLF) stopnia 3. i (lub) z liczbą punktów w skali MELD ≥ 39, chyba że przewidywane korzyści przewyższają ryzyko.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża Ostrożnie: - wstrząs septyczny z małą pojemnością minutową serca (nie należy stosować) - astma oskrzelowa, zaburzenia układu oddechowego - nadciśnienie tętnicze - zaburzenia rytmu serca - choroby naczyń mózgowych, naczyń wieńcowych lub naczyń obwodowych - ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub przebyty zawał serca - niewydolność serca - przewlekła niewydolność nerek - występujące wcześniej drgawki - dzieci, młodzież i osoby w podeszłym wieku z uwagi na ograniczone doświadczenie - hipowolemia z nasilonym zwężeniem naczyń i nietypowymi reakcjami ze strony serca - zaburzenia metabolizmu elektrolitów w wywiadzie z ryzykiem hiponatremii i hipokaliemii - choroby układu krążenia lub płuc z ryzykiem niedokrwienia i przekrwienia naczyń płucnych - choroby serca lub niedokrwienie jelit w wywiadzie - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie, zaburzenia równowagi elektrolitowej lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT bądź wywołujących hipokaliemię lub hipomagnezemię - obwodowe nadciśnienie żylne lub chorobliwa otyłość ze zwiększoną skłonnością do tej reakcji - cukrzyca i otyłość ze zwiększoną skłonnością do martwicy skóry - zaawansowane zaburzenie czynności nerek z wyjściowym stężeniem kreatyniny ≥442 μmol/l (5,0 mg/dl) w zespole wątrobowo-nerkowym typu 1 - ciężka choroba wątroby (ACLF stopnia 3. i/lub MELD ≥39) w zespole wątrobowo-nerkowym typu 1 - niestabilne trudności z oddychaniem lub nasilenie choroby układu oddechowego wymagające stabilizacji przed podaniem - jednoczesne podawanie z albuminą ludzką w zespole wątrobowo-nerkowym typu 1

Nieselektywne beta-adrenolityki: terlipresyna nasila działanie hipotensyjne nieselektywnych beta-adrenolityków w obrębie żyły wrotnej. Leki wywołujące bradykardię (m.in. propofol, sufentanyl): skojarzone leczenie lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np. propofol, sufentanyl), może spowodować ciężką bradykardię. Mechanizm: zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca wywołane leczeniem można przypisać hamowaniu odruchowej aktywności serca przez nerw błędny w wyniku zwiększonego ciśnienia tętniczego krwi. Ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu: terlipresyna może wywołać komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes. Szczególna ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np. niektóre leki moczopędne).

Charakter działań niepożądanych wynika z aktywności naczynioskurczowej cząsteczki; działanie presyjne i antydiuretyczne jest słabiej wyrażone niż w przypadku wazopresyny. W badaniach u chorych z zespołem wątrobowo-nerkowym zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych sercowo-naczyniowych, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, arytmia, niedokrwienie jelit lub przeciążenie układu krążenia. Zakażenia: często – posocznica i (lub) wstrząs septyczny (w zespole wątrobowo-nerkowym typu 1). Zaburzenia metabolizmu: niezbyt często: hiponatremia, jeśli stężenie płynów nie jest monitorowane; bardzo rzadko: hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: często: ból głowy; niezbyt często: zaburzenia drgawkowe; bardzo rzadko: udar mózgu. Zaburzenia serca: często: komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, bradykardia, objawy niedokrwienia serca obserwowane w EKG; niezbyt często: dławica piersiowa, ostre nadciśnienie tętnicze krwi, szczególnie u pacjentów z występującym wcześniej nadciśnieniem tętniczym (na ogół, ciśnienie krwi zmniejsza się samoistnie), migotanie przedsionków, skurcze dodatkowe komorowe, tachykardia, ból w klatce piersiowej, zawał mięśnia sercowego, przeładowanie płynami z obrzękiem płuc, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes; bardzo rzadko: niedokrwienie mięśnia sercowego. Zgłaszano również kilka przypadków wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes. Zaburzenia naczyniowe: często: nadciśnienie, niedociśnienie, niedokrwienie obwodowe, skurcz naczyń obwodowych, bladość twarzy; niezbyt często: niedokrwienie jelit, sinica obwodowa, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często (w zespole wątrobowo-nerkowym typu 1) – niewydolność oddechowa, duszność; często – obrzęk płuca, ostre wyczerpanie oddechowe; niezbyt często – ból w klatce piersiowej, skurcz oskrzeli, ostre wyczerpanie oddechowe, niewydolność oddechowa; rzadko: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: często: przemijające skurcze brzucha, przemijająca biegunka; niezbyt często: przemijające nudności, przemijające wymioty. Zaburzenia skóry: często: bladość; niezbyt często: zapalenie naczyń chłonnych, martwica skóry niezwiązana z miejscem podania. Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niedokrwienia skóry i martwicy, niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia. W leksykonie opisano też, że martwica niedokrwienna skóry rozwinęła się u 3 pacjentów kilka dni po rozpoczęciu leczenia terlipresyną; zmiany skórne pojawiły się na brzuchu i kończynach dolnych – obszarach nietypowych dla niedokrwienia związanego z lekami obkurczającymi naczynia – a otyłość i niewydolność żylna szczególnie predysponowały tych chorych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: często: skurcze brzucha (u kobiet). Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: niezbyt często: nadmierny tonus macicy, niedokrwienie macicy; nieznana: skurcz macicy, zmniejszony przepływ macicy w krwi. Zaburzenia w miejscu podania: nieznana: miejscowa martwica skóry. Zgłaszano również hipokaliemię u pacjenta otrzymującego terlipresynę.

Ciąża: stosowanie w ciąży przeciwwskazane; wykazano wywoływanie skurczów macicy i zwiększanie ciśnienia wewnątrzmacicznego we wczesnej ciąży oraz możliwe zmniejszanie przepływu krwi w macicy. Możliwy szkodliwy wpływ na przebieg ciąży i płód. W badaniach na zwierzętach: u królików, którym podawano terlipresynę, stwierdzono samoistne poronienia i zniekształcenie płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy terlipresyna przenika do mleka ludzkiego; nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących przenikania do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo przerwanie leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Terlipresyna jest nieaktywnym prolekiem, powoli przekształcanym w organizmie do lizynowazopresyny (lipresyny), i wykazuje ogólne działanie fizjologiczne wazopresyny. Kinetyka i wchłanianie: farmakokinetyka przebiega według modelu dwukompartmentowego z szybką fazą dystrybucji. Podanie dożylne powoduje natychmiastową ekspozycję ogólnoustrojową. Po podaniu bolusa dożylnego eliminacja przebiega zgodnie z kinetyką drugiego rzędu. Okres półtrwania: w fazie eliminacji wynosi około 40 minut u pacjentów z marskością wątroby z zespołem wątrobowo-nerkowym lub bez zespołu wątrobowo-nerkowego. Wg innego opisu okres półtrwania w fazie dystrybucji (od 0. do 40. minuty) wynosi około 8-12 minut, a w fazie eliminacji (od 40. do 180. minuty) około 50-80 minut. Klirens i objętość dystrybucji: średni klirens obserwowano w zakresie od 5 do 9 ml/kg mc./min w dwóch badaniach klinicznych z udziałem odpowiednio Japończyków i osób rasy kaukaskiej. U pacjentów z marskością wątroby z zespołem wątrobowo-nerkowym lub bez zespołu wątrobowo-nerkowego średnia objętość dystrybucji wynosiła od 0,2 do 0,5 l/kg mc. w dwóch badaniach klinicznych z udziałem odpowiednio Japończyków i osób rasy kaukaskiej. Aktywny metabolit – lizynowazopresyna: stężenie aktywnego metabolitu, lizyno-wazopresyny, zaczyna wzrastać po około 30 minutach od podania terlipresyny w bolusie, a maksymalne stężenie osiągane jest między 60 a 120 minutą po podaniu. Uwalnianie lizyno-wazopresyny trwa przez co najmniej 180 minut i następuje powoli w wyniku odłączenia grup glicylowych od terlipresyny, z osiągnięciem maksymalnego stężenia po 120 minutach. Metabolizm i wydalanie: w moczu występuje tylko 1% wstrzykniętej terlipresyny, co wskazuje na prawie całkowity metabolizm z udziałem endo- i egzogennych peptydaz wątroby i nerek. Liniowość: terlipresyna wykazała zależne od dawki i w przybliżeniu proporcjonalne zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym zdrowym ochotnikom w zakresie dawki od 5 do 30 µg/kg mc. Działanie presyjne i antydiuretyczne terlipresyny jest słabiej zaznaczone niż wazopresyny.