Testosteron

Androgen; ester naturalnie występującego testosteronu, z którego przez odszczepienie łańcucha bocznego powstaje forma czynna – testosteron. Podstawowe zastosowanie androgenów, takich jak testosteron i jego estry, to terapia zastępcza w hipogonadyzmie męskim wynikającym z zaburzeń przysadki lub jąder. Testosteron i dihydrotestosteron: endogenne androgeny odpowiedzialne za prawidłowy wzrost i rozwój męskich narządów płciowych oraz utrzymanie drugorzędowych cech płciowych. Warunkuje ekspresję cech męskich w okresie płodowym, we wczesnym dzieciństwie i w okresie pokwitania, a następnie utrzymanie fenotypu męskiego i funkcji zależnych od androgenów (m.in. spermatogeneza, dodatkowe gruczoły płciowe). Efektem jest wzrost i dojrzewanie gruczołu krokowego, pęcherzyków nasiennych, penisa i moszny; rozwój męskiego typu owłosienia; powiększenie krtani, pogrubienie strun głosowych oraz zmiany w umięśnieniu i rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej. Działa też m.in. w skórze, mięśniach, szkielecie, nerkach, wątrobie, szpiku kostnym i ośrodkowym układzie nerwowym. Charakter działania zależny od narządu docelowego: głównie androgenne (np. gruczoł krokowy, pęcherzyki nasienne, najądrze) lub białkowo-anaboliczne (mięśnie, kości, hematopoeza, nerki, wątroba). Konwersja obwodowa: część działania w niektórych narządach zachodzi po obwodowej przemianie testosteronu do estradiolu, który wiąże się z receptorami estrogenowymi w jądrze komórki docelowej, np. przysadki, tkanki tłuszczowej, mózgu, kości i komórek Leydiga. W tkankach docelowych testosteron przekształcany jest również przez 5α-reduktazę do bardziej aktywnego dihydrotestosteronu. Wpływ metaboliczny: powoduje retencję sodu, azotu, potasu i fosforu oraz zmniejszenie wydalania wapnia z moczem; androgeny zwiększają anabolizm białek i zmniejszają ich katabolizm. Poprawa bilansu azotowego następuje jedynie przy wystarczającej podaży kalorii i białka. Ponadto androgeny pobudzają wytwarzanie krwinek czerwonych poprzez zwiększenie produkcji erytropoetyny. Sprzężenie zwrotne: egzogenny testosteron może zmniejszać uwalnianie endogennego testosteronu przez hamowanie zwrotne przysadkowego LH, a w dużych dawkach osłabiać spermatogenezę przez hamowanie wydzielania FSH.

Testosteronowa terapia zastępcza w hipogonadyzmie u dorosłych mężczyzn, gdy niedobór testosteronu jest potwierdzony objawami klinicznymi oraz badaniami biochemicznymi.

Testosteron dostępny jest w postaci żelu przezskórnego oraz iniekcji domięśniowej. Postać przezskórna (żel): u dorosłych mężczyzn zalecana dawka początkowa wynosi 23 mg testosteronu (1 uruchomienie pompki dozującej) raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 69 mg na dobę, co odpowiada 3 uruchomieniom pompki dozującej. Przy stężeniu testosteronu w surowicy poniżej 17,3 nmol/l (500 ng/dl) dawkę dobową można zwiększyć o 1 uruchomienie pompki dozującej; przy stężeniu powyżej 36,4 nmol/l (1050 ng/dl) dawkę można zmniejszyć o 1 uruchomienie pompki. Dostosowanie dawki opiera się na stężeniu testosteronu w surowicy oraz obecności podmiotowych i przedmiotowych objawów niedoboru testosteronu. W celu utrzymania stężenia na poziomie eugonadalnym należy okresowo oznaczać stężenie testosteronu w surowicy i dostosowywać dawkę. Pomiaru dokonuje się 2–4 godziny po zastosowaniu, około 14. i 35. dnia po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki. Droga i miejsce podania (żel): podanie przezskórne na górną część ramienia i barku za pomocą aplikatora, bez nakładania palcami ani rękami. Aplikacja raz na dobę mniej więcej o tej samej porze, najlepiej rano, na czystą, suchą, nienaruszoną skórę górnej części ramienia i barku. Nakładanie na skórę brzucha lub uda daje mniejsze wchłanianie testosteronu, dlatego zmiana miejsca aplikacji nie jest zalecana. Gdy dawka dobowa wymaga więcej niż jednego uruchomienia pompki, procedurę powtarza się na drugim ramieniu i barku. Postać domięśniowa (undekanonian testosteronu): jedną fiolkę odpowiadającą 1000 mg undekanonianu testosteronu wstrzykuje się co 10 do 14 tygodni; taka częstość pozwala utrzymać wystarczające stężenie testosteronu i nie prowadzi do kumulacji. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego początkowej fazie oznacza się stężenie testosteronu w surowicy. W zależności od stężenia testosteronu i objawów klinicznych pierwszą przerwę między wstrzyknięciami można skrócić do minimum 6 tygodni (dawka nasycająca pozwala szybciej uzyskać wystarczające stężenie w stanie stacjonarnym), przy zalecanych przerwach 10–14 tygodni w leczeniu podtrzymującym. Oznaczenia wykonuje się pod koniec przerwy między wstrzyknięciami, oceniając objawy kliniczne; stężenia testosteronu powinny mieścić się w dolnej jednej trzeciej zakresu normy. Stężenia poniżej zakresu normy wskazują na potrzebę skrócenia przerwy między wstrzyknięciami, a przy wysokich stężeniach można rozważyć wydłużenie przerw. Droga i sposób podania (iniekcja): podanie domięśniowe, wykonywane bardzo powoli (przez dwie minuty), wyłącznie domięśniowo. Wstrzyknięcie głęboko do mięśnia pośladkowego, z zachowaniem zwykłych środków ostrożności; szczególną uwagę zwraca się, aby nie podać donaczyniowo. Zawartość ampułki/fiolki wstrzykuje się natychmiast po jej otwarciu. Szczególne grupy pacjentów: u osób w podeszłym wieku dawka jak u dorosłych, z uwzględnieniem fizjologicznego zmniejszenia stężenia testosteronu wraz z wiekiem; dla postaci domięśniowej na podstawie ograniczonych danych nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie jest wskazany u dzieci i młodzieży ani nie był oceniany klinicznie u mężczyzn poniżej 18 lat. W zaburzeniach czynności nerek lub wątroby nie prowadzono specjalnych badań skuteczności i bezpieczeństwa, dlatego terapię zastępczą testosteronem stosuje się w tej grupie ostrożnie; stężenia testosteronu są podobne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rak lub podejrzenie raka piersi - rak gruczołu krokowego zależny od androgenów - nowotwory wątroby obecne lub przebyte - stosowanie u kobiet Ostrożnie: - rak z ryzykiem hiperkalcemii i hiperkalciurii wskutek przerzutów do kości - nadciśnienie tętnicze - ciężka niewydolność serca, wątroby lub nerek - choroba niedokrwienna serca - skłonność do obrzęków - trombofilia lub czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - padaczka - migrena - bezdech senny, zwłaszcza u pacjentów z otyłością lub przewlekłą chorobą układu oddechowego - nabyte lub dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi (przy podaniu domięśniowym) - dzieci i młodzież - wiek powyżej 65 lat (ograniczone doświadczenie)

Doustne leki przeciwzakrzepowe: testosteron i jego pochodne zwiększają aktywność doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny; konieczne uważne monitorowanie, zwłaszcza na początku i na końcu leczenia androgenami, z częstszym oznaczaniem czasu protrombinowego oraz INR. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: androgeny mogą poprawiać tolerancję glukozy i zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę lub inne leki przeciwcukrzycowe u chorych na cukrzycę; wskazana kontrola takich pacjentów, zwłaszcza na początku i na końcu leczenia oraz w regularnych odstępach w trakcie terapii. Inhibitory SGLT-2: jednoczesne stosowanie terapii zastępczej testosteronem i inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) zwiększa ryzyko erytrocytozy, gdyż obie substancje mogą niezależnie zwiększać hematokryt, co może dawać działanie skumulowane; zaleca się kontrolę hematokrytu i stężenia hemoglobiny. ACTH i kortykosteroidy: łączne podawanie z testosteronem może nasilać powstawanie obrzęków, dlatego wymaga ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z chorobami serca lub wątroby albo ze skłonnością do obrzęków. Inne wynikające z farmakologii klasy: androgeny i steroidy anaboliczne mogą nasilać działanie niektórych leków, zwiększając ich toksyczność – dotyczy to cyklosporyny, lewotyroksyny oraz leków przeciwzakrzepowych, np. warfaryny. Ponadto opisano oporność na działanie leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Interakcje z badaniami laboratoryjnymi: androgeny mogą zmniejszać stężenie globuliny wiążącej tyroksynę, powodując zmniejszenie całkowitego T4 w surowicy i zwiększenie wychwytu T3 i T4 przez żywicę, przy niezmienionym stężeniu wolnych hormonów tarczycy i bez klinicznych objawów niewydolności tarczycy. Mogą też zaburzać wyniki oznaczeń tolerancji glukozy.

Najczęstsze przy podaniu domięśniowym: trądzik i ból w miejscu wstrzyknięcia, a przy podaniu przezskórnym reakcje w miejscu podania – wysypka, rumień, świąd, zapalenie skóry, suchość skóry i podrażnienie skóry; większość tych reakcji miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Krew i układ chłonny – często: policytemia, zwiększony hematokryt, zwiększona liczba erytrocytów, zwiększone stężenie hemoglobiny. Zaburzenia metabolizmu – często: zwiększenie masy ciała; niezbyt często: zwiększenie apetytu, zwiększone stężenie hemoglobiny glikozylowanej, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie triglicerydów we krwi, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi. Zaburzenia naczyniowe – często: uderzenia gorąca; niezbyt często: zaburzenia sercowo-naczyniowe, nadciśnienie tętnicze, zawroty głowy. W postaci przezskórnej nadciśnienie zgłaszano jako nadciśnienie w obrębie zaburzeń naczyniowych. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często: depresja, zaburzenia emocjonalne, bezsenność, niepokój, agresja, drażliwość. Układ nerwowy – niezbyt często: ból głowy, migrena, drżenie. W postaci przezskórnej ból głowy opisano jako ból głowy należący do zaburzeń układu nerwowego. Układ oddechowy – niezbyt często: zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, kaszel, duszność, chrapanie, dysfonia; rzadko: mikrozatorowość płucna wywołana roztworem olejowym. Mikrozatorowość płucna wywołana roztworem olejowym rzadko może prowadzić do wystąpienia takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak kaszel, duszność, złe samopoczucie, nadmierne pocenie się, ból w klatce piersiowej, zawroty głowy, parestezje lub omdlenie. Reakcje te mogą pojawić się podczas wykonywania wstrzyknięć lub bezpośrednio po nich i są przemijające. Układ immunologiczny – niezbyt często: reakcja nadwrażliwości. Po wstrzyknięciu zgłaszano także podejrzewane reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia żołądka i jelit – niezbyt często: biegunka, nudności. Wątroba i drogi żółciowe – niezbyt często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej. Opisywano też nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych oraz hepatotoksyczność, w tym żółtaczkę i cholestatyczne zapalenie wątroby, a przy dużych dawkach stosowanych przewlekle – peliosis hepatis i guzy wątroby; te niekorzystne efekty wątrobowe dotyczą głównie pochodnych 17α-alkilowanych (np. metylotestosteron, stanozolol). Skóra i tkanka podskórna – często: trądzik; niezbyt często: nadmierne wypadanie włosów, rumień, wysypka, świąd, sucha skóra. Przy innych produktach testosteronowych opisywano również łojotok, przyśpieszony porost włosów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – niezbyt często: ból stawów, ból kończyny, zaburzenia mięśniowe, sztywność mięśni szkieletowych, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej; zaburzenie mięśniowe obejmuje skurcze mięśnia, uszkodzenie mięśnia oraz ból mięśniowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – niezbyt często: zmniejszony wypływ moczu, zatrzymanie moczu, zaburzenie czynności układu moczowego, oddawanie moczu w nocy, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu. Układ rozrodczy i pierś – często: zwiększone stężenie swoistego antygenu sterczowego, nieprawidłowy wynik badania gruczołu krokowego, łagodny rozrost gruczołu krokowego; niezbyt często: dysplazja gruczołu krokowego, stwardnienie gruczołu krokowego, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenie czynności gruczołu krokowego, zaburzenia libido, ból jąder, stwardnienie piersi, ból piersi, ginekomastia, zwiększone stężenie estradiolu, zwiększone stężenie testosteronu we krwi. Leczenie dużymi dawkami preparatów zawierających testosteron często odwracalnie zaburza lub zmniejsza spermatogenezę, w wyniku czego następuje zmniejszenie wielkości jąder; terapia zastępcza testosteronem w przypadku hipogonadyzmu może rzadko powodować długotrwałe, bolesne erekcje (priapizm). Androgeny mogą przyspieszać progresję utajonego raka gruczołu krokowego i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. U mężczyzn duże dawki hamują spermatogenezę i powodują zanik jąder; mogą też wystąpić zapalenie najądrza i drażliwość pęcherza. U kobiet hamujące działanie androgenów na czynność przedniego płata przysadki prowadzi do zahamowania czynności jajników i miesiączkowania; długotrwałe stosowanie wywołuje objawy wirylizacji, takie jak hirsutyzm lub łysienie typu męskiego, obniżenie głosu, zanik piersi i endometrium, przetłuszczanie skóry, trądzik oraz przerost łechtaczki. Wirylizacja może być nieodwracalna nawet po odstawieniu leczenia. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania – często: różne rodzaje reakcji w miejscu wstrzyknięcia; niezbyt często: zmęczenie, astenia, nadmierne pocenie. Efekty klasy androgenów: zwiększona retencja sodu i wody, obrzęki, hiperkalcemia, upośledzona tolerancja glukozy; zwiększenie cholesterolu LDL, zmniejszenie cholesterolu HDL, zwiększenie hematokrytu oraz supresja czynników krzepnięcia. Sugerowano, że androgeny mogą indukować bezdech senny u osób podatnych. Ponadto androgeny mogą powodować bóle głowy, depresję i krwawienia z przewodu pokarmowego. Duże dawki i długotrwałe stosowanie testosteronu sporadycznie prowadzi do zatrzymania wody w organizmie oraz wystąpienia obrzęków. Podanie androgenów w ciąży może wywołać maskulinizację zewnętrznych narządów płciowych płodu żeńskiego. W postaci przezskórnej, z uwagi na zawartość alkoholu, częste nakładanie na skórę może powodować podrażnienie i suchość skóry.

Przeciwwskazany u kobiet; nie jest wskazany do stosowania u kobiet i nie wolno go stosować u kobiet w ciąży ani karmiących piersią. Przy podaniu przezskórnym kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu skóry z miejscami nałożenia; w razie bezpośredniego kontaktu nieumytej lub niezakrytej ubraniem skóry z miejscem aplikacji ze skórą kobiety w ciąży całą okolicę kontaktu należy natychmiast umyć wodą z mydłem. Testosteron może powodować wirylizację płodu. Płodność u mężczyzn: testosteronowa terapia zastępcza odwracalnie hamuje spermatogenezę.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie zależne od drogi podania. Testosteron wchłania się z przewodu pokarmowego, skóry oraz błony śluzowej jamy ustnej; po podaniu doustnym podlega jednak nasilonemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, dlatego zwykle stosowany domięśniowo, podskórnie lub przezskórnie. Ester undecylanowy podlega mniej całkowitej inaktywacji po podaniu doustnym dzięki dystrybucji do układu limfatycznego. Postać depot domięśniowa. Domięśniowa forma o przedłużonym uwalnianiu (depot) nie podlega efektowi pierwszego przejścia; po wstrzyknięciu olejowego roztworu związek jest stopniowo uwalniany i niemal całkowicie rozkładany przez esterazy osocza na testosteron i kwas undecylenowy. Wzrost stężeń testosteronu powyżej wartości wyjściowych obserwuje się już dobę po podaniu. Po domięśniowym podaniu formy depot szybkość uwalniania charakteryzuje się okresem półtrwania 90 ± 40 dni. Stan stacjonarny (forma depot i.m.). Po pierwszym wstrzyknięciu domięśniowym 1000 mg u mężczyzn z hipogonadyzmem średnie Cmax ok. 38 nmol/l (11 ng/ml) uzyskuje się po siedmiu dniach; po drugiej dawce podanej sześć tygodni po pierwszym wstrzyknięciu maksymalne stężenie testosteronu sięga ok. 50 nmol/l (15 ng/ml). Przy kolejnych trzech dawkach w stałych odstępach 10-tygodniowych stan stacjonarny osiągany jest między trzecią a piątą dawką, ze średnimi Cmax i Cmin ok. 37 nmol/l (11 ng/ml) i 16 nmol/l (5 ng/ml). Postać przezskórna (żel). Podanie przezskórne zapewnia dostarczanie testosteronu z medianą Tmax ok. 2–4 h. Stężenia całkowitego testosteronu wracają do wartości sprzed podania po ok. 12 h, bez akumulacji przy codziennym stosowaniu przez 10 dni. Aplikacja na skórę górnej części ramienia i barku daje większe stężenia w surowicy niż na skórę brzucha lub wewnętrznej strony uda (średnie Cmax odpowiednio 926, 451 i 519 ng/dl; średnie Cavg 557, 372 i 395 ng/dl). Dystrybucja. W surowicy mężczyzn ok. 98% testosteronu wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i albuminą, przy czym za biologicznie czynną uważa się jedynie frakcję wolną. Frakcja związana z albuminą łatwo dysocjuje i jest uznawana za czynną biologicznie, w odróżnieniu od frakcji związanej z SHBG; ok. 40% testosteronu w osoczu wiąże się z SHBG, ok. 2% pozostaje wolne, a reszta wiąże się z albuminami i innymi białkami. Po dożylnym wlewie u mężczyzn w podeszłym wieku okres półtrwania testosteronu wynosił ok. 1 godziny, a pozorna objętość dystrybucji ok. 1,0 l/kg. Podawany okres półtrwania testosteronu w osoczu mieści się w zakresie ok. 10–100 minut. Metabolizm. Testosteron uwolniony z estru undecylanowego jest metabolizowany tak samo jak testosteron endogenny. Kwas undecylenowy podlega β-oksydacji jak inne alifatyczne kwasy karboksylowe. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie przez utlenianie grupy 17-OH z powstaniem androstendionu, dalej przekształcanego do słabo androgennego androsteronu i nieaktywnego etiocholanolonu. W niektórych narządach docelowych testosteron jest przekształcany przez 5α-reduktazę do bardziej aktywnego dihydrotestosteronu. Niewielkie ilości ulegają aromatyzacji do pochodnych estrogenowych, zwłaszcza estradiolu. Głównymi czynnymi metabolitami są estradiol i dihydrotestosteron. Eliminacja. Testosteron podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu; po podaniu znakowanego testosteronu ok. 90% aktywności pojawia się w moczu w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i siarkowym, a ok. 6% w kale, po przejściu krążenia jelitowo-wątrobowego. Do substancji czynnych w moczu należą androsteron i etiocholanon. Czynność nerek. Cavg i Cmax testosteronu były podobne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; brak danych dotyczących ciężkiej niewydolności nerek.