Tetraazotan pentaerytrytylu

Organiczny azotan, należący do grupy organicznych azotanów; azotany organiczne należą do grupy donorów NO. Jest prolekiem, którego mechanizm działania polega na uwalnianiu w obecności hydrolaz i glutationu (donora grup tiolowych -SH) w środowisku wielu komórek – przede wszystkim mięśni gładkich naczyń, śródbłonka naczyniowego i płytek krwi – wolnego rodnika tlenku azotu (NO). NO jest aktywną cząsteczką powstającego w śródbłonku czynnika o silnym działaniu naczyniorozkurczowym (EDRF). W komórkach mięśni gładkich stymuluje rozpuszczalną cyklazę guanylową (sGC), która zwiększa stężenie wtórnego przekaźnika – cyklicznego 3'5' guanozynomonofosforanu (cGMP). cGMP aktywuje zależną od siebie kinazę białkową, fosforylującą białka regulujące stężenie Ca2+ w komórkach mięśni gładkich; zmniejszenie wewnątrzkomórkowego Ca2+ powoduje ich rozkurcz. Działanie w chorobie wieńcowej: zmniejszenie zapotrzebowania tlenowego mięśnia sercowego i poprawa dystrybucji w krążeniu wieńcowym. Rozszerzanie naczyń występuje najsilniej w obrębie pojemnościowego układu żylnego, dużych tętnic wieńcowych podwsierdziowych i arterioli powyżej 100 μm. Umożliwia to redystrybucję krwi do krążenia obocznego strefy niedokrwionej i poprawę ukrwienia w obszarze podwsierdziowym, a także zapobieganie i usuwanie spontanicznych skurczów tętnic wieńcowych oraz występujących w ekscentrycznych zwężeniach tętnic. Nie powoduje zespołu podkradania wieńcowego. Cechy szczególne cząsteczki: jedyny donor z grupy organicznych azotanów niepowodujący zwiększenia stężenia reaktywnych form tlenu, powstających w komórkach naczyń w procesach metabolicznych, i niewywołujący tolerancji. Przyczyna braku tolerancji podczas długotrwałego stosowania jest złożona i nie do końca wyjaśniona; wiąże się prawdopodobnie z przemianami w komórce aktywnych metabolitów. Działanie antyoksydacyjne i przeciwmiażdżycowe związane ze zwiększeniem w komórkach śródbłonka stężenia ferrytyny – białka o właściwościach przeciwutleniających – oraz zwiększeniem ekspresji hemooksygenazy-1, chroniącej komórkę przed cytotoksycznym działaniem reaktywnych form tlenu (ROS).

Stabilna choroba niedokrwienna serca.Stabilna choroba niedokrwienna serca.

Podanie doustne. Dorośli: 100 mg raz na dobę, rano lub wieczorem. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 100 mg 2 razy na dobę; opisywano także schematy 50–80 mg 2–3 razy na dobę (co 8–12 h), rzadziej 100 mg 3 razy na dobę. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku oraz z zaawansowaną niewydolnością wątroby lub nerek rozpoczęcie od dawki 50 mg i stopniowe zwiększanie pod kontrolą lekarza. Ze względu na możliwe zwiększenie biodostępności zaleca się ostrożność i indywidualne zmniejszenie dawek zależnie od zaawansowania niewydolności narządów. Odstawienie: należy unikać nagłego odstawienia (poza występującą bardzo rzadko alergią); w razie konieczności zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek. Dzieci: nie stosuje się. Sposób podania: wchłanianie substancji i czynnych metabolitów zmniejsza się w obecności pokarmu w jelitach, dlatego zaleca się przyjmowanie co najmniej pół godziny przed jedzeniem lub godzinę po jedzeniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne azotany - wstrząs oraz hipotonia, w tym w przebiegu hipowolemii - zawał mięśnia sercowego z niskim ciśnieniem napełniania, zwłaszcza prawej komory - kardiomiopatia przerostowa zawężająca drogę odpływu z lewej komory - zwężenie zastawki mitralnej oraz zwężenie lewego ujścia tętniczego - tamponada serca - zaciskające zapalenie osierdzia - serce płucne - zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, w tym po udarze mózgu i urazie czaszki - znaczna niedokrwistość - jaskra z wąskim kątem przesączania - ciąża i okres karmienia piersią - wiek dziecięcy - jednoczesne stosowanie syldenafilu ze względu na ryzyko ciężkiego, zagrażającego życiu spadku ciśnienia tętniczego Ostrożnie: - niedoczynność tarczycy - podeszły wiek oraz zaawansowana niewydolność wątroby lub nerek, z ryzykiem hipotonii z powodu zwiększonej biodostępności

Inhibitory 5-fosfodiesterazy (syldenafil i inne): bezwzględnie przeciwwskazane łącznie z azotanami – potęgowanie działania azotanów organicznych i innych donorów NO prowadzi do ciężkiej hipotonii (zawał mięśnia sercowego, udar mózgowy, nagły zgon), zwłaszcza u chorych po zawale mięśnia sercowego, udarze lub z zaburzeniami rytmu serca. Difenhydramina: jednoczesne podawanie znacznie (ok. 6-krotnie) zwiększa stężenie czynnego metabolitu – pentaerytrytylu monoazotanu. Dihydroergotamina: wzrost jej stężenia w osoczu z następowym zwiększeniem ciśnienia tętniczego. NLPZ: mogą osłabiać skuteczność działania azotanów.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w ciąży ani w okresie karmienia piersią; z tego względu przeciwwskazany u kobiet ciężarnych i karmiących.

Zwłaszcza na początku terapii mogą pojawiać się bóle i zawroty głowy, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenia. W razie wystąpienia takich objawów przeciwwskazane jest prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługiwanie maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym metabolizowany przez mikroflorę jelitową głównie do triazotanu, który dzięki lipofilności wchłania się jelitowo w ok. 60–70%. Samych stężeń tetraazotanu i triazotanu we krwi nie da się oznaczyć. Stężenia pentaerytrytylu tetraazotanu i pentaerytrytylu triazotanu we krwi nie są mierzalne. Metabolizm: wchłonięty triazotan ulega w czasie pierwszego przejścia wątrobowego oraz w krwinkach czerwonych dalszym przemianom do pochodnych diazotanowych i monoazotanowych, które po sprzężeniu z kwasem glukuronowym są częściowo wydzielane z żółcią do jelit. W jelitach następuje odszczepienie kwasu glukuronowego, a wolne aktywne pochodne diazotanowe i monoazotanowe ponownie wchłaniają się jelitowo. To krążenie wątrobowo-jelitowe metabolitów odgrywa istotną rolę w wydłużeniu aktywności farmakologicznej. Końcowo metabolizm polega na denitryfikacji do pentaerytrytylu. Aktywne metabolity: poza triazotanem także di- i monoazotany wywierają niezależne działanie terapeutyczne jako donory NO. Szybkość uwalniania NO zbliżona do nitrogliceryny; wszystkie metabolity poza samym pentaerytrytylem są aktywne i uwalniają NO. Parametry farmakokinetyczne (dawka doustna 100 mg): okres półtrwania triazotanu ok. 10 min; diazotan Cmax 17,4 ng/ml, tmax 2,5 h, t½ 4,2 h, AUCt 96,7 h·ng/ml; monoazotan Cmax 79,3 ng/ml, tmax 7,1 h, t½ 10,4 h, AUCt 1064 h·ng/ml. Po dawce 80 mg: diazotan Cmax 9,7 ng/ml, tmax 3 h, t½ 2,7 h; monoazotan Cmax 41,6 ng/ml, tmax 6,5 h, t½ 7,7 h. Krzywa stężenia diazotanu wykazuje drugie maksimum po 5 h, dokumentujące udział krążenia wątrobowego w przedłużaniu działania. Po dawce 100 mg stężenia diazotanu >2 ng/ml utrzymują się ok. 13 h, a monoazotanu >20 ng/ml ok. 24 h. Wpływ pokarmu: obecność pokarmu w górnym odcinku przewodu pokarmowego zmniejsza wchłanianie i biodostępność. Biodostępność może się zwiększać w zaburzeniach czynności nerek, uszkodzeniu wątroby oraz u osób w podeszłym wieku. Eliminacja: metabolity wydalane z moczem, głównie między 8. a 12. godziną. W ciągu 24 h w moczu wydala się 20–50% dawki – w postaci końcowego metabolitu pentaerytrytylu oraz monoazotanu. Z kałem wydalane są niewielkie ilości niezresorbowanego tetraazotanu, głównego metabolitu pentaerytrytylu oraz śladowe ilości di- i monoazotanu. Działanie hemodynamiczne: po podaniu doustnym w postaci tabletki początek następuje po ok. 20–60 min i utrzymuje się ok. 12 h.