Tetrabenazyna

Inne leki wpływające na układ nerwowy. Inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin w zakończeniach neuronów presynaptycznych OUN; skutkuje zmniejszeniem stężenia monoamin, w tym dopaminy, a spadek dopaminy powoduje hipokinezę prowadzącą do zmniejszenia nasilenia pląsawicy. Mechanizm molekularny: hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin poprzez odwracalne i krótkotrwałe wiązanie z pęcherzykowym transporterem monoamin (VMAT); VMAT2 transportuje monoaminy głównie w neuronach obwodowych i ośrodkowych, a VMAT1 reguluje transport w obwodowej tkance chromochłonnej; większe powinowactwo do VMAT2 niż do VMAT1, stąd działanie krótkotrwałe, w nieznacznym stopniu wpływające na obwodowy układ nerwowy. W badaniach na zwierzętach zaburza metabolizm amin biogennych, m.in. serotoniny i noradrenaliny, przy czym działanie ogranicza się do mózgu; przypuszczalnie wpływ na aminy mózgowe wyjaśnia efekty kliniczne. Charakter klasy: mechanizm ośrodkowy zbliżony do rezerpiny, lecz z mniejszym działaniem obwodowym i znacznie krótszym czasem działania.

Hiperkinetyczne zaburzenia ruchowe w przebiegu choroby Huntingtona.

Postać doustna; terapię prowadzi się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń hiperkinetycznych. Dorośli (choroba Huntingtona): dawkowanie ustalane indywidualnie. Początkowo 12,5 mg raz do trzech razy na dobę. Zwiększanie co trzy lub cztery dni o 12,5 mg do uzyskania optymalnego działania lub wystąpienia objawów nietolerancji (sedacja, parkinsonizm, depresja). Maksymalna dawka dobowa 200 mg; brak poprawy po siedmiu dniach stosowania dawki maksymalnej wskazuje na małe prawdopodobieństwo skuteczności – dalsze zwiększanie dawki ani wydłużanie leczenia nie jest uzasadnione. Osoby w podeszłym wieku: brak swoistych badań; stosowana w dawce standardowej bez działań niepożądanych. Objawy podobne do choroby Parkinsona występują dość często i mogą ograniczać wielkość dawki. Dzieci i młodzież: brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności; niezalecana. Zaburzenia czynności nerek: brak badań; zalecana ostrożność.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zaburzenia czynności wątroby - zespół hipokinezy i sztywności ruchowej (parkinsonizm) - nieleczona lub nieodpowiednio leczona depresja - pacjenci ze skłonnościami samobójczymi - karmienie piersią - guz chromochłonny - guzy prolaktynozależne, np. przysadki mózgowej lub rak piersi - jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (odstęp co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia) - jednoczesne stosowanie rezerpiny Ostrożnie: - u pacjentów z chorobą Parkinsona ze względu na ryzyko wywołania lub zaostrzenia parkinsonizmu - ryzyko sedacji i senności upośledzającej czujność (prowadzenie pojazdów, obsługa maszyn) - ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego, także po nagłym odstawieniu - jednoczesne stosowanie leków wydłużających QTc oraz wrodzone zespoły wydłużonego QT i zaburzenia rytmu serca w wywiadzie - depresja lub próba samobójcza w wywiadzie ze względu na ryzyko wywołania lub nasilenia depresji - choroby psychiczne w wywiadzie ze względu na ryzyko napadów gniewu i agresji - ryzyko objawów pozapiramidowych i akatyzji - podatność na hipotensję ortostatyczną - rak piersi w wywiadzie ze względu na hiperprolaktynemię - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2D6 - długotrwała ekspozycja i możliwy wpływ na narząd wzroku wskutek wiązania z tkankami melaninowymi

Przeciwwskazane łączenie z rezerpiną oraz inhibitorami MAO; zastosowanie tetrabenazyny bezpośrednio po kuracji inhibitorem MAO może wywołać splątanie, niepokój i dezorientację – nie należy podawać jej łącznie ani w ciągu 14 dni od zakończenia takiej terapii. Ostrożność przy jednoczesnym podaniu lewodopy – może osłabiać jej działanie i nasilać objawy parkinsonizmu. Blokuje działanie rezerpiny. Niezalecane skojarzenia: trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, alkohol, opioidy, beta-adrenolityki, leki przeciwnadciśnieniowe, leki nasenne i neuroleptyki. Zależności metaboliczne: tetrabenazyna może hamować CYP2D6 i zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym. Jej metabolity α-HTBZ i β-HTBZ są substratami CYP2D6. Inhibitory CYP2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna, terbinafina, moklobemid, chinidyna) mogą zwiększać stężenie α-HTBZ i β-HTBZ, dlatego wymagają ostrożnego łączenia. Może być konieczne zmniejszenie dawki tetrabenazyny. Wydłużenie odstępu QTc: ostrożne łączenie z lekami wydłużającymi QTc – przeciwpsychotycznymi (np. chlorpromazyna, tiorydazyna), antybiotykami (np. gatifloksacyna, moksyfloksacyna) oraz lekami antyarytmicznymi klasy IA i III (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron, sotalol).

Senność jest najczęstszym działaniem niepożądanym tetrabenazyny. W klasyfikacji częstości bardzo często występuje depresja, a po większych dawkach – senność oraz objawy podobne do objawów choroby Parkinsona. Zaburzenia psychiczne: często lęk, bezsenność, dezorientacja. Tetrabenazyna może wywołać lub nasilić burzliwe objawy psychiatryczne, takie jak napady paniki i objawy obsesyjno-kompulsyjne. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często zaburzenia świadomości; rzadko złośliwy zespół neuroleptyczny. Rzadko notowano również parkinsonizm. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie. Zaburzenia żołądka i jelit: często utrudnione przełykanie, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie. W leczeniu pląsawicy w chorobie Huntingtona z tetrabenazyną wiązano dysfagię i krztuszenie się; opisano też śmiertelne zapalenie płuc, prawdopodobnie na skutek aspiracji. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: niezbyt często ciężki zespół pozapiramidowy, w tym sztywność mięśni i zaburzenia autonomiczne; bardzo rzadko uszkodzenie mięśni szkieletowych. Zaburzenia ogólne: niezbyt często hipotermia. Z częstością nieznaną: dezorientacja, nerwowość; ataksja, akatyzja, dystonia, zawroty głowy, amnezja; bradykardia; niedociśnienie ortostatyczne; ból w nadbrzuszu, suchość w ustach. W przedawkowaniu obserwowano sedację, pocenie się, niedociśnienie i hipotermię.

Brak lub niewystarczające dane dotyczące stosowania tetrabenazyny u kobiet w ciąży; potencjalne ryzyko u ludzi nieznane. Badania na zwierzętach niewystarczające do oceny wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy. Nie stosować w ciąży, chyba że nie jest dostępne inne leczenie. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazana w okresie karmienia piersią; w razie konieczności leczenia należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na ciążę ani przeżywalność płodu; obserwowano wydłużenie cyklu miesięcznego samic oraz opóźnione wystąpienie okresu płodności.

Może wywoływać senność, wpływając w różnym stopniu na zdolność wykonywania zadań wymagających znacznej sprawności psychofizycznej (prowadzenie pojazdów, obsługa maszyn); nasilenie zależne od dawki oraz indywidualnej podatności.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko i w znacznym stopniu (≥75% z przewodu pokarmowego), a pokarm nie wpływa na wchłanianie. Mała i zmienna dostępność biologiczna (4,9–6%), wynikająca z intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia. Okres półtrwania: stężenie w osoczu maleje gwałtownie, t½ ok. 1,9 h. Metabolizm: redukcja do głównych metabolitów – α-dihydrotetrabenazyny (α-HTBZ) i β-dihydrotetrabenazyny (β-HTBZ). Metabolit powstający w wyniku redukcji wykazuje aktywność zbliżoną do związku macierzystego. Metabolity α-HTBZ i β-HTBZ metabolizowane głównie przez CYP2D6; inhibitory CYP2D6 mogą zwiększać ich stężenie w osoczu. Eliminacja: wydalanie głównie z moczem w postaci metabolitów; w postaci niezmienionej z moczem tylko ok. 2,1%. Liniowość: w zakresie dawek pojedynczych 12,5–50 mg Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki (farmakokinetyka liniowa).