Tetracyklina

Antybiotyk z grupy tetracyklin, o działaniu bakteriostatycznym i szerokim spektrum. Cząsteczka jest wychwytywana do wnętrza wrażliwych komórek bakteryjnych na drodze aktywnego transportu; wewnątrz komórki wiąże się odwracalnie z podjednostką 30S rybosomu, blokując przyłączanie aminoacylo-tRNA i hamując syntezę białek, a przez to wzrost komórki; wobec rybosomów ssaczych, mimo hamowania syntezy białek, nie zachodzi aktywny wychwyt, co zapewnia selektywność wobec drobnoustroju. Zaburzenie łączenia aminoacylo-tRNA z miejscem akceptorowym kompleksu mRNA-rybosom uniemożliwia elongację łańcucha peptydowego i biosyntezę białek w drobnoustrojach będących w fazie wzrostu i rozmnażania. Mechanizm obejmuje ponadto hamowanie procesów fosforylacyjnych w komórce bakteryjnej. Przenikanie przez błony komórkowe zachodzi drogą dyfuzji biernej oraz energozależnego transportu nośnikowego, dzięki czemu w komórkach wrażliwych osiągane są wysokie stężenia leku. Spektrum przeciwbakteryjne: obejmuje wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, Chlamydiaceae, Mycoplasma, Rickettsia, krętki oraz niektóre pierwotniaki. Grzyby, drożdże i wirusy są zasadniczo oporne. Oporność: zwykle plazmidowa i przekazywalna, często indukowalna, związana ze zdolnością zapobiegania kumulacji leku w komórce bakteryjnej – zarówno przez zmniejszenie aktywnego transportu do komórki, jak i przez nasilenie usuwania (efflux) tetracykliny. Zwykle występuje całkowita oporność krzyżowa. Szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na tetracyklinę wykazują oporność także na inne tetracykliny oraz często na penicyliny i makrolidy; obserwuje się synergizm działania z makrolidami.

Miejscowo w ropnych zakażeniach skóry wywołanych przez bakterie wrażliwe na tetracykliny. W leczeniu zapalnych postaci trądziku, głównie grudkowo-krostkowej (acne papulo-pustulosa). Miejscowo w monoterapii lub w skojarzeniu z retinoidami albo nadtlenkiem benzoilu do stosowania na skórę. W trądziku ropowiczym (acne phlegmonosa) jako środek pomocniczy z retinoidami stosowanymi doustnie. We wszystkich postaciach trądzika pospolitego (Acne vulgaris), zwłaszcza grudkowo-krostkowej.

Doustnie: 750 mg–1,5 g na dobę w dawkach podzielonych co 6 godzin. Przyjmowanie między posiłkami – co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku, popijając dużą ilością płynów (co najmniej 250 ml). Miejscowo na skórę: cienką warstwą maści na zmienione chorobowo miejsca 2–3 razy na dobę lub w opatrunku zamkniętym, zwykle przez 4–6 tygodni. W razie potrzeby leczenie można kontynuować do 12 tygodni.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość krzyżowa na inne antybiotyki z grupy tetracyklin - ciężka niewydolność wątroby - ciężkie choroby nerek - dzieci w wieku poniżej 12 lat - ciąża i okres karmienia piersią - zakażenia drobnoustrojami opornymi na tetracyklinę Ostrożnie: - niewydolność wątroby lub jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych - niewydolność nerek, z koniecznością zmniejszenia dawki - miastenia, ze względu na możliwe nasilenie męczliwości mięśni - toczeń rumieniowaty układowy, z ryzykiem zaostrzenia objawów - ostatni trymestr ciąży, ze względu na tworzenie kompleksów z wapniem w tkankach kościotwórczych i ryzyko przebarwień oraz uszkodzenia zębów i opóźnienia rozwoju kośćca - ekspozycja na światło słoneczne i sztuczne promieniowanie UV, z uwagi na ryzyko fotodermatoz

Wchłanianie ograniczają kationy dwu- i trójwartościowe – glin, wapń, magnez, żelazo – dlatego nie należy podawać jej ze związkami wapnia, glinu, magnezu oraz żelaza, a także z węglem aktywnym lub cholestyraminą, gdyż zmniejsza się jej wchłanianie z przewodu pokarmowego. Zmniejszają je też wodorowęglan sodu, kolestypol, kolestyramina oraz kaolin-pektyna, natomiast ewentualne zmniejszenie przez cymetydynę lub sukralfat prawdopodobnie ma niewielkie znaczenie kliniczne. Interakcje te można ograniczyć, zachowując odstęp co najmniej 1–3 godzin między takimi produktami a tetracyklinami. Ryzyko dotyczy również pokarmu: wchłanianie zmniejsza stosowanie z lekami zobojętniającymi, preparatami żelaza, niektórymi pokarmami jak mleko i produkty mleczne lub innymi preparatami zawierającymi takie kationy, co może prowadzić do stężeń podterapeutycznych. Ponadto ranelinianu strontu nie należy podawać z tetracyklinami z powodu możliwego tworzenia kompleksów. Nasila działanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwcukrzycowych: tetracyklina nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny oraz leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika; może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków. Nefro- i hepatotoksyczność: zwiększa nefrotoksyczność metoksyfluranu i innych potencjalnie nefrotoksycznych leków. Działanie nefrotoksyczne mogą nasilać także leki moczopędne. Leki potencjalnie hepatotoksyczne należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących tetracykliny. Nasila toksyczność innych leków: tetracyklina nasila toksyczność metotreksatu i cyklosporyny A. Odnotowano nasilanie działania toksycznego alkaloidów sporyszu. Zgłaszano zwiększenie stężeń litu, digoksyny, halofantryny i teofiliny (choć interakcje te nie są silnie udokumentowane). W odniesieniu do teofiliny podczas jednoczesnego podawania częściej występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Może też zmniejszać stężenie atowakwonu w osoczu. Nadciśnienie śródczaszkowe: zgłaszano zwiększoną częstość łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego podczas jednoczesnego stosowania retinoidów i tetracyklin; takiego połączenia należy unikać. Antagonizm z antybiotykami bakteriobójczymi: tetracyklina zmniejsza przeciwbakteryjne działanie penicylin i innych antybiotyków o działaniu bakteriobójczym. Z powodu możliwego antagonizmu obu grup nie zaleca się łączenia, zwłaszcza gdy konieczne jest szybkie działanie bakteriobójcze. Antykoncepcja hormonalna: zmniejsza skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; podczas leczenia zaleca się stosowanie dodatkowych skutecznych metod antykoncepcji. Preparaty do oczu: po zastosowaniu preparatów okulistycznych konserwowanych tiomersalem u niektórych pacjentów otrzymujących tetracykliny wystąpił stan zapalny oka. Wpływ na testy diagnostyczne: tetracyklina wpływa na wyniki oznaczeń glukozy, urobilinogenu, białka i katecholamin w moczu.

Przewód pokarmowy: brak łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zapalenie języka, trudności w przełykaniu, owrzodzenie przełyku, zapalenie jelita, zmiany zapalne okolic odbytu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka) występują często, zwłaszcza przy dużych dawkach, i wynikają głównie z podrażnienia błony śluzowej. Owrzodzenie przełyku opisywano szczególnie po przyjęciu kapsułek lub tabletek z niewystarczającą ilością wody przed snem. Objawy te najczęściej są lekkie i ustępują po odstawieniu. Zakażenia i nadkażenia: podczas przedłużonego lub powtarzanego leczenia może dojść do miejscowych zakażeń skóry lub nabłonka niewrażliwymi na lek bakteriami lub grzybami, objawiających się swędzeniem odbytu, zapaleniem nabłonka jamy ustnej i języka, zewnętrznych narządów płciowych oraz pochwy. Nadkażenia grzybicze wynikają głównie z przerostu Candida albicans oraz opornych bakterii z grupy coli, takich jak Pseudomonas i Proteus, powodujących biegunkę; poważniej – rzadko opisywano zapalenie jelit wskutek nadkażenia opornymi gronkowcami oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane Clostridium difficile. Reakcje nadwrażliwości: wysypki, świąd, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, plamica anafilaktyczna, niedociśnienie, duszność, tachykardia, zapalenie osierdzia, wstrząs anafilaktyczny. Anafilaksja występuje bardzo rzadko. Fotowrażliwość ma charakter fototoksyczny, nie fotoalergiczny; z tetracykliną bardzo rzadko; parestezje mogą być wczesnym objawem nadchodzącej fototoksyczności. Zaburzenia krwi (rzadko): niedokrwistość spowodowana rozpadem krwinek, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby niektórych krwinek białych, zwiększenie liczby niektórych granulocytów, porfiria. Ponadto rzadko: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i eozynofilia. Tetracykliny mogą wywoływać hipoprotrombinemię. Wiązano je także ze zmniejszeniem stężenia witamin z grupy B, w tym z przypadkiem niedoboru kwasu foliowego i towarzyszącej niedokrwistości megaloblastycznej. Wątroba i trzustka: przemijające, niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; bardzo rzadko zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, zapalenie trzustki. W niektórych przypadkach dochodziło do ciężkiej, niekiedy śmiertelnej hepatotoksyczności ze stłuszczeniem wątroby i zapaleniem trzustki – u kobiet ciężarnych, pacjentów z niewydolnością nerek lub otrzymujących duże dawki; hepatotoksyczność występowała także bez tych czynników predysponujących. Nerki: zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza zaostrzenie u osób z istniejącym już upośledzeniem. Zwykłe dawki lecznicze u pacjentów z niewydolnością nerek nasilają mocznicę ze wzrostem wydalania azotu i utratą sodu, kwasicą i hiperfosfatemią, mogą prowadzić do nadmiernego układowego gromadzenia leku i możliwej toksyczności wątrobowej; efekty te zależą od dawki i stopnia niewydolności i wynikają prawdopodobnie z działania antyanabolicznego. Rzadko występowały ostra niewydolność nerek i śródmiąższowe zapalenie nerek. Zęby i kości: zaburzenia rozwoju zębów, przebarwienia szkliwa. Tetracykliny odkładają się w zębach mlecznych i stałych podczas ich formowania, powodując trwałe przebarwienia i hipoplazję szkliwa; efekt ciemnienia zębów stałych zależy od całkowitej dawki. Odkładają się także w kalcyfikujących obszarach kości i paznokci oraz zaburzają wzrost kości przy dawkach leczniczych u małych niemowląt i kobiet ciężarnych. Ponadto mogą wystąpić przebarwienie paznokci i onycholiza; rzadko nieprawidłowa pigmentacja skóry, spojówki, błony śluzowej jamy ustnej, języka oraz narządów wewnętrznych, np. tarczycy. Przy długotrwałym podawaniu obserwowano brązowo-czarne przebarwienia tarczycy, bez wpływu na jej czynność. Trwałe przebarwienie rogówki opisywano u niemowląt matek otrzymujących duże dawki tetracykliny w ciąży. Układ nerwowy i narząd wzroku: ból głowy, zawroty głowy, nagłe czerwienienie twarzy, bardzo rzadko uwypuklenie ciemiączka u niemowląt oraz łagodne nadciśnienie śródczaszkowe u dzieci i dorosłych. Objawami nadciśnienia są m.in. zaburzenia widzenia (mroczki, podwójne widzenie). Opisywano nadciśnienie śródczaszkowe z bólem głowy, zawrotami, szumami usznymi, zaburzeniami widzenia i obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego. Przemijająca krótkowzroczność u przyjmujących tetracykliny może wynikać ze zmian mocy refrakcyjnej soczewki. Szumy uszne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bóle stawów, bóle mięśni. U pacjentów z miastenią może zwiększać męczliwość mięśni. U niektórych pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym obserwowano zaostrzenie objawów choroby. Reakcje miejscowe i inne: przy podaniu pozajelitowym może wystąpić miejscowy ból i podrażnienie, a po wstrzyknięciach dożylnych – zakrzepowe zapalenie żył. Reakcja Jarischa-Herxheimera występuje często u pacjentów z gorączką powrotną leczonych tetracyklinami. Złe samopoczucie. Zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego w surowicy. Stosowanie preparatów przeterminowanych lub uległych rozkładowi wiązano z odwracalnym zespołem typu Fanconiego (poliuria, polidypsja z nudnościami, glukozuria, aminoacyduria, hiperfosfaturia, hipokaliemia, hiperurykemia z kwasicą i białkomoczem), przypisywanym produktom degradacji, zwłaszcza anhydroepitetracyklinie.

Dopuszczalna w ciąży jedynie wtedy, gdy jest bezwzględnie konieczna u matki, a zastosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. W badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie tetracyklin przez barierę łożyska i odkładanie się w tkankach płodu. Wykazuje powinowactwo do tkanek młodych, szybko rosnących; nie wyklucza się jej toksycznego wpływu na rozwijający się płód. Przyjmowana w okresie formowania zębów i kośćca (ostatni trymestr ciąży, dzieci do 12 lat) może powodować przebarwienie i uszkodzenie zębów lub opóźnienie rozwoju kośćca. W postaci stosowanej miejscowo na skórę brak wystarczających dowodów bezpieczeństwa w ciąży, dlatego nie należy jej stosować. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka kobiecego, dlatego nie należy jej podawać kobietom karmiącym piersią. Ze względu na właściwości lipofilowe przenika do mleka matek karmiących piersią.

Nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego niecałkowite; po podaniu doustnym na czczo wchłania się ok. 60–80%. Wchłanianie hamowane przez pokarm, zwłaszcza produkty mleczne oraz leki zawierające jony metali. Postać fosforanowa może zwiększać wchłanianie tetracykliny. Farmakokinetyka: po doustnym podaniu 500 mg maksymalne stężenie w osoczu po 1–3 godz., wynoszące 3,5 μg/ml; stężenia mogą być wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Wiązanie z białkami osocza ok. 47–65% (w ok. 47% z białkami osocza). Okres półtrwania ok. 8 godzin. Dystrybucja: duża objętość dystrybucji, dobre przenikanie do tkanek i narządów, z wyjątkiem płynu mózgowo-rdzeniowego; stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są względnie małe, mogą wzrastać przy zapaleniu opon mózgowych, niewielkie ilości pojawiają się w ślinie i płynach oka. Przenika do mleka matki, gdzie stężenia mogą sięgać 60% lub więcej stężeń w osoczu matki. Przekracza barierę krew-łożysko, w krwiobiegu płodu pojawia się od 25% do 75% ilości obecnej w krwiobiegu matczynym. Zatrzymywana w miejscach nowotworzenia kości, świeżej kalcyfikacji oraz w rozwijających się zębach. Eliminacja: wydalana z moczem i kałem; klirens nerkowy odbywa się drogą przesączania kłębuszkowego. Ok. 60% wydalane przez nerki w postaci czynnej, częściowo z żółcią. Wydalanie nerkowe wzrasta przy alkalizacji moczu. Wydalana z żółcią, gdzie osiąga stężenia 5–25 razy większe niż w osoczu; ze względu na częściowe wchłanianie jelitowo-wątrobowe całkowita eliminacja jest powolna. Usuwalność w dializie: powoli usuwana przez hemodializę; nieusuwalna w dializie otrzewnowej. Niewydolność nerek: poza doksycykliną, tetracykliny należy stosować ostrożnie u osób z zaburzeniami czynności nerek, a jeśli podanie jest konieczne – dawki należy zmniejszyć. zwykłe dawki terapeutyczne u pacjentów z upośledzeniem nerek nasilają mocznicę ze zwiększonym wydalaniem azotu i utratą sodu, z towarzyszącą kwasicą i hiperfosfatemią, i mogą prowadzić do nadmiernej kumulacji układowej oraz możliwego uszkodzenia wątroby; efekty te zależą od dawki i stopnia niewydolności nerek i wynikają prawdopodobnie z działania antyanabolicznego. Niewydolność wątroby: należy zachować ostrożność, a dużych dawek unikać. Wg części informacji o produkcie dawka nie powinna przekraczać 1 g na dobę u pacjentów ze stwierdzoną chorobą wątroby.