Tiagabina

Lek przeciwpadaczkowy, pochodna kwasu nipekotynowego. Silny i wybiórczy inhibitor wychwytu kwasu γ-aminomasłowego (GABA) przez neurony i komórki gleju. Hamowanie wychwytu GABA zwiększa jego dostępność w miejscach receptorowych; w efekcie w mózgu wzrasta stężenie GABA – głównego neuroprzekaźnika hamującego. Brak istotnego powinowactwa do miejsc wiążących receptorów innych neuroprzekaźników oraz do miejsc wychwytu.

Terapia wspomagająca, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, napadów częściowych oraz częściowych wtórnie uogólnionych, opornych na dotychczasowe leczenie przeciwpadaczkowe. Wyłącznie u dorosłych i dzieci powyżej 12 lat.

Podanie doustne, z posiłkiem. Dorośli i młodzież >12 lat: schemat dawkowania dobierany indywidualnie, z uwzględnieniem wieku, czynności wątroby i jednocześnie stosowanych leków. Dawkę początkową przyjmuje się jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych; dawkę podtrzymującą dzieli się na dwie lub trzy dawki. Należy unikać szybkiego zwiększania dawki i (lub) stosowania dużej dawki ze względu na ryzyko złej tolerancji. Przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących enzymy: początkowo 5–10 mg/dobę, następnie zwiększanie w odstępach tygodniowych o 5–10 mg/dobę do osiągnięcia dawki podtrzymującej; dawka podtrzymująca 30–50 mg/dobę, a dawki do 70 mg/dobę są dobrze tolerowane. Bez leków indukujących enzymy: początkowo 5–10 mg/dobę, zwiększanie w odstępach tygodniowych o 5–10 mg/dobę do osiągnięcia dawki podtrzymującej; dawka podtrzymująca 15–30 mg/dobę. Dzieci <12 lat: nie zalecana z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Podeszły wiek: wiek nie wpływa znacząco na farmakokinetykę, jednak wobec niewystarczających danych zaleca się ostrożne stosowanie. Niewydolność nerek: bez znaczącego wpływu na farmakokinetykę, bez konieczności zmniejszania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka zmienia się – konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw w podawaniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność wątroby - jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego - dzieci do 12 lat Ostrożnie: - napady uogólnione, w tym padaczka idiopatyczna z napadami typu absence oraz zespoły specyficzne (np. Lennoxa-Gastauta) – ryzyko wystąpienia napadów typu absence - pacjenci niechorujący na padaczkę, u których stosowanie wiązało się z napadami i stanem padaczkowym, zwłaszcza przy przedawkowaniu lub zbyt szybkim zwiększaniu dawki - szybkie zwiększanie dawki lub stosowanie dużej dawki – zła tolerancja - nagłe odstawienie – ryzyko nawrotu napadów, konieczne stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu 2-3 tygodni - poważne zaburzenia zachowania, w tym depresja i lęk w wywiadzie – ryzyko nawrotu objawów - ryzyko myśli i zachowań samobójczych – konieczne monitorowanie pacjenta - możliwość zwiększenia częstości napadów lub pojawienia się nowego typu napadów - samorzutne wybroczyny – wskazane badania krwi z oznaczeniem liczby płytek - zaburzenia pola widzenia – konieczne badanie okulistyczne

Metabolizm tiagabiny przyspieszają leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe (CYP 450) – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon. Ich stosowanie może obniżać stężenie tiagabiny w osoczu nawet do trzech razy. Metabolizm nasila także ryfampicyna jako induktor CYP. Przy jednoczesnym stosowaniu z tymi lekami konieczne jest dostosowanie dawkowania tiagabiny – zwiększenie dawki dobowej i (lub) częstsze podawanie w celu uzyskania odpowiedzi klinicznej. Odwrotnie, u osób nieotrzymujących induktorów enzymatycznych szacunkowe stężenie tiagabiny w osoczu jest dwukrotnie większe niż u pacjentów leczonych lekami indukującymi enzymy wątrobowe. Dla uzyskania zbliżonej ekspozycji ogólnoustrojowej pacjenci tacy powinni otrzymywać dawki mniejsze i rzadziej, może być też potrzebne wolniejsze dostosowywanie dawki. Silnym induktorem CYP3A4 jest ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), które nasila metabolizm tiagabiny, prowadząc do mniejszej ekspozycji i utraty skuteczności; z tego powodu jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i tiagabiny jest przeciwwskazane. Bez istotnego znaczenia klinicznego: tiagabina nie wpływa znacząco na stężenie w osoczu fenytoiny, karbamazepiny, fenobarbitalu, kwasu walproinowego, warfaryny, digoksyny, teofiliny oraz hormonów wchodzących w skład doustnych środków antykoncepcyjnych. Również cymetydyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie tiagabiny w osoczu. Ogólnie interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi są bardzo zmienne i nieprzewidywalne, a toksyczność może się nasilać bez odpowiadającego jej wzrostu działania przeciwpadaczkowego, dlatego przy leczeniu skojarzonym często wskazane jest monitorowanie stężeń w osoczu.

Do najczęstszych należą zawroty głowy, nerwowość, zmęczenie, senność oraz drżenie; najczęstsze działania niepożądane to zawroty głowy, nerwowość, zmęczenie, senność i drżenie. Ponadto opisywano drażliwość, splątanie, depresję, psychozę, trudności z koncentracją, biegunkę, ból brzucha, nudności, ataksję, chwiejność emocjonalną i oczopląs. Zgłaszano również powstawanie siniaków, wysypki, zaburzenia mowy oraz zespół grypopodobny z dreszczami, gorączką, bólami mięśni i głowy. Rzadko obserwowano ubytki pola widzenia, a w rutynowych badaniach przesiewowych stwierdzano zmniejszenie liczby krwinek białych. Charakter działań niepożądanych: są łagodne lub umiarkowanie nasilone; większość pojawia się w początkowym okresie leczenia i zwykle są przemijające. Ze strony układu nerwowego: ostre reakcje dystoniczne wystąpiły u pacjentów po dołączeniu tiagabiny do wcześniejszego leczenia karbamazepiną; reakcje wiązały się ze zwiększeniem dawki tiagabiny do 20 mg lub więcej. Opisano przypadki niedrgawkowego stanu padaczkowego związanego z tiagabiną. FDA ostrzegła o ryzyku napadów drgawkowych przy stosowaniu tiagabiny u pacjentów bez padaczki we wskazaniach nierejestrowanych; otrzymano ponad 30 zgłoszeń nowych napadów lub stanu padaczkowego u takich pacjentów. Czynnikiem predysponującym może być stosowanie innych leków obniżających próg drgawkowy oraz prawdopodobnie dawka. Dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu: niewyraźne widzenie, wymioty, ataksja, zaburzenia chodu, zaburzenia mowy, wrogość, bezsenność, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, drżenie mięśni oraz amnezja. W opisanych przypadkach amnezja występowała w ciągu kilku dni od rozpoczęcia stosowania lub zwiększenia dawki i ustępowała po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.

W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania tiagabiny; jednak po zastosowaniu bardzo dużych dawek w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność okołoporodową i poporodową. Doświadczenie kliniczne u kobiet ciężarnych jest niewielkie; brak danych dotyczących stosowania w okresie karmienia piersią. Ze względu na powyższe, w celu zachowania ostrożności nie należy stosować tiagabiny w okresie ciąży i karmienia piersią.

Możliwość wywoływania zawrotów głowy oraz innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza we wstępnej fazie leczenia; z tego względu zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Wchłanianie: dobrze i szybko wchłaniana po podaniu doustnym; całkowita biodostępność wynosi 89%. Pokarm zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania – obniża stężenie maksymalne i opóźnia jego wystąpienie, nie zmieniając ilościowo wchłoniętej dawki. Farmakokinetyka wchłaniania i eliminacji jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 1 l/kg mc.; szeroko rozmieszczana w organizmie, wiązanie z białkami osocza ok. 96%. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie przez zespół enzymów CYP3A. Brak dowodów na indukcję lub hamowanie cytochromu P450 przez tiagabinę. Nie są znane aktywne metabolity. Wydalanie: w postaci niezmienionej z moczem <1% dawki, 14% jako dwa izomery 5-okso-tiolenowe, pozostała część z kałem w postaci metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji 7–9 h, skracany do 2–3 h przez leki indukujące enzymy wątrobowe. Niewydolność wątroby: metabolizm wątrobowy ulega zmniejszeniu, dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki i (lub) wydłużenie odstępów między dawkami. W łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby stężenie maksymalne w osoczu wzrasta o 50%, a pole pod krzywą o 70%; okres półtrwania wydłuża się w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby. Początkowa dobowa dawka podtrzymująca w łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby (Child-Pugh 5–9) powinna być zmniejszona do 5–10 mg w dawce pojedynczej lub w 2 dawkach podzielonych. Nie stosować w ciężkiej niewydolności wątroby.