Tiamazol

Lek przeciwtarczcowy z grupy pochodnych imidazolu (tioimidazolu) zawierających siarkę; tiourealowa pochodna hamująca wytwarzanie hormonów tarczycy. Hamuje w sposób zależny od dawki wbudowywanie jodu do tyrozyny, a tym samym syntezę hormonów tarczycy. Na poziomie molekularnym hamuje wiązanie jodu z enzymem peroksydazy tarczycowej, co zapobiega katalizowanemu jodowaniu tyreoglobuliny oraz syntezie T3 i T4. Służąc jako substrat układu peroksydaz tarczycy, hamuje wytwarzanie monojodotyrozyny, dwujodotyrozyny, trójjodotyrozyny oraz tyroksyny. Uwalnianie z tyreocytów zsyntetyzowanych wcześniej hormonów tarczycy pozostaje bez zmian, co tłumaczy zmienny u różnych osób okres latencji do normalizacji stężeń tyroksyny i trójjodotyroniny w surowicy, a tym samym do uzyskania poprawy klinicznej; efekty pojawiają się dopiero po kilku dniach stosowania. Działanie objawowe, umożliwiające leczenie nadczynności tarczycy niezależnie od jej przyczyny. Nie wpływa na nadczynność tarczycy spowodowaną uwolnieniem hormonów w następstwie destrukcji komórek tarczycowych, np. po terapii jodem radioaktywnym lub w zapaleniu tarczycy. Nie ustalono jednoznacznie, czy dodatkowo wpływa na naturalny przebieg nadczynności tarczycy indukowanej immunologicznie (choroba Gravesa-Basedowa), tj. czy hamuje leżące u jej podstaw procesy immunopatogenetyczne. Jest metabolitem karbimazolu; karbimazol jest w organizmie szybko i całkowicie metabolizowany do tiamazolu.

Nadczynność tarczycy – leczenie zachowawcze, zwłaszcza przy braku wola lub małym wolu. Przygotowanie do zabiegu operacyjnego we wszystkich postaciach nadczynności tarczycy; przygotowanie do wycięcia tarczycy. Przygotowanie do leczenia jodem radioaktywnym, szczególnie w ciężkiej nadczynności tarczycy, oraz terapia okresowa po leczeniu jodem radioaktywnym; wspomaganie leczenia jodem radioaktywnym. Przełom tarczycowy. Profilaktycznie – w subklinicznej nadczynności tarczycy, przy gruczolakach autonomicznych lub nadczynności tarczycy w wywiadzie, gdy konieczna jest ekspozycja na jod (np. badanie z użyciem środków kontrastowych zawierających jod).

Dorośli: leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki dobowej 10–40 mg, zależnie od ciężkości choroby i spożycia jodu; w wielu przypadkach zahamowanie produkcji hormonów tarczycy osiąga się dawkami początkowymi 20–30 mg na dobę. W łagodnych przypadkach pełna dawka blokująca może nie być konieczna – rozważa się mniejszą dawkę początkową. W ciężkiej nadczynności tarczycy może być konieczna dawka początkowa 40 mg. Wg innego schematu początkowa dawka dobowa wynosi zwykle 40–60 mg w 3 lub 4 dawkach podzielonych, utrzymywana do zahamowania czynności tarczycy (zwykle 2–3 tygodnie, niekiedy 8 tygodni lub dłużej). Dawkowanie dobiera się indywidualnie w zależności od stanu metabolicznego pacjenta, na podstawie zwiększenia stężenia hormonów tarczycy. Terapia podtrzymująca: dawka dobowa 5–20 mg w skojarzeniu z lewotyroksyną (dla uniknięcia niedoczynności tarczycy) albo 2,5–10 mg w monoterapii. Dawki stopniowo zmniejsza się do dawki podtrzymującej zwykle 5–20 mg na dobę, podawanej jednorazowo lub w 2 dawkach podzielonych. Nadczynność tarczycy indukowana jodem może wymagać większych dawek. Przełom tarczycowy: początkowo 100 mg, następnie 30 mg co 8 godzin. Dzieci i młodzież (3–17 lat): dawkę początkową ustala się na podstawie masy ciała; zwykle 0,5 mg/kg mc. na dobę w dwóch lub trzech równych dawkach. W terapii podtrzymującej dawkę dobową można zmniejszyć i podawać raz na dobę, zależnie od odpowiedzi na leczenie. Może być konieczne dodatkowe podawanie lewotyroksyny dla uniknięcia niedoczynności tarczycy. Nie należy przekraczać całkowitej dawki dobowej 40 mg. U dzieci w wieku ≤2 lat bezpieczeństwo i skuteczność nie były systematycznie oceniane – stosowanie nie jest zalecane. Czas trwania leczenia zachowawczego: zwykle od 6 miesięcy do 2 lat (przeciętnie rok); prawdopodobieństwo remisji rośnie wraz z czasem leczenia. Przy braku remisji i niemożności lub braku zgody na metody radykalne można stosować przewlekle w najmniejszej skutecznej dawce, bez lewotyroksyny lub w skojarzeniu z jej małą dawką. Duże wole z uciskiem na tchawicę: wskazane jedynie krótkotrwałe leczenie, ponieważ długotrwałe podawanie może powodować powiększanie się wola; preferowane skojarzenie z lewotyroksyną. Leczenie przedoperacyjne: wstępne leczenie przez 3–4 tygodnie lub dłużej dla osiągnięcia eutyreozy i zmniejszenia ryzyka zabiegu. Zabieg należy wykonać jak najszybciej po uzyskaniu eutyreozy, w przeciwnym razie konieczna suplementacja lewotyroksyną. Leczenie można zakończyć na dzień przed operacją. Zwiększoną kruchość tkanek tarczycy i ryzyko krwawienia można skompensować przedoperacyjnym podaniem dużej dawki jodu w ciągu dziesięciu dni poprzedzających operację (terapia jodowa Plummera). Okresowa terapia po leczeniu jodem radioaktywnym: czas i dawkę ustala się indywidualnie, zależnie od nasilenia obrazu klinicznego i szacowanego czasu wystąpienia efektu jodu radioaktywnego (około 4–6 miesięcy). Profilaktyka nadczynności po diagnostycznym podaniu jodu: zwykle przez około 10 dni 10–20 mg na dobę i/lub 1 g nadchloranu (np. przy środkach kontrastowych wydalanych przez nerki); czas leczenia zależy od okresu pozostawania substancji jodowej w organizmie. Zaburzenia czynności wątroby: klirens osoczowy jest zmniejszony, dawkę należy utrzymywać na jak najniższym poziomie, a pacjentów ściśle monitorować. Zaburzenia czynności nerek: wobec braku danych farmakokinetycznych zaleca się ostrożne, indywidualne dostosowanie dawki pod ścisłą kontrolą, w możliwie najmniejszej dawce. Pacjenci w podeszłym wieku: nie przewiduje się kumulacji, jednak zaleca się indywidualne dostosowanie dawki pod ścisłą kontrolą. Sposób podania: tabletki połyka się w całości, popijając odpowiednią ilością płynu. W początkowej terapii dużymi dawkami dawkę dobową można podzielić i przyjmować w regularnych odstępach w ciągu dnia. Dawkę podtrzymującą można przyjmować raz na dobę, rano, podczas śniadania lub po nim.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne tionamidu - zmiany w obrazie krwi obwodowej (granulocytopenia) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego - cholestaza obecna przed rozpoczęciem leczenia niespowodowana nadczynnością tarczycy - wcześniejsze uszkodzenie szpiku po leczeniu tiamazolem lub karbimazolem - przebyte ostre zapalenie trzustki po podaniu tiamazolu lub karbimazolu - skojarzone leczenie z hormonami tarczycy w okresie ciąży Ostrożnie: - łagodne reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (wysypka alergiczna, świąd) - duże wole tarczycy wywierające ucisk na tchawicę (ryzyko powiększenia wola), wyłącznie leczenie krótkotrwałe pod ścisłą kontrolą - kobiety w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia - ciąża, jedynie po indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i w najmniejszej skutecznej dawce - wcześniej występująca łagodna granulocytopenia, wymaga ścisłej kontroli morfologii krwi

Jod: niedobór jodu nasila odpowiedź tarczycy na tiamazol, natomiast nadmiar jodu ją osłabia; leki zawierające jod (np. amiodaron), a także radiologiczne środki cieniujące zmniejszają siłę działania tiamazolu. Odwrotnie, tiamazol powoduje zmniejszenie wychwytu jodu radioaktywnego przez tarczycę. Dalszych bezpośrednich interakcji z innymi lekami nie stwierdzono. W nadczynności tarczycy metabolizm i wydalanie innych produktów leczniczych mogą ulec zmianie; procesy te ulegają normalizacji wraz z przywróceniem prawidłowej czynności tarczycy, w związku z czym może być konieczne dostosowanie dawkowania. Leki przeciwzakrzepowe: wyrównanie nadczynności tarczycy może doprowadzić do normalizacji nasilonego działania leków przeciwzakrzepowych u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Nie przeprowadzano badań interakcji u dzieci i młodzieży.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często agranulocytoza, występująca w około 0,3–0,6% przypadków, która może ujawnić się dopiero po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia i wymaga zaprzestania stosowania; w większości przypadków ustępuje samoistnie. Bardzo rzadko: trombocytopenia; pancytopenia; uogólniona limfadenopatia. Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo rzadko autoimmunologiczny zespół insulinowy z wyraźnym zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi. Zaburzenia układu nerwowego: rzadko zaburzenia smaku (zmienione odczuwanie smaku, brak odczuwania smaku), które mogą ustąpić po zakończeniu terapii, choć normalizacja może jednak potrwać kilka tygodni. Bardzo rzadko: zapalenie nerwu; polineuropatia. Częstość nieznana: zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo rzadko ostry obrzęk ślinianki; częstość nieznana ostre zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo rzadko opisywano pojedyncze przypadki żółtaczki cholestatycznej i toksycznego zapalenia wątroby, które zwykle ustępują po zaprzestaniu stosowania; klinicznie niejednoznaczne objawy cholestazy podczas leczenia należy różnicować z zaburzeniami wywołanymi nadczynnością tarczycy, takimi jak zwiększenie aktywności GGT i fosfatazy alkalicznej lub jej izoenzymu specyficznego dla kości. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często skórne reakcje alergiczne o różnym stopniu nasilenia (świąd, wysypka, pokrzywka), w większości przypadków o łagodnym przebiegu, często ustępujące w trakcie dalszego leczenia. Bardzo rzadko: ciężkie postaci skórnych reakcji alergicznych, w tym uogólnione zapalenie skóry; łysienie; toczeń rumieniowaty polekowy. Ciężkie skórne reakcje nadwrażliwości opisano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci oraz młodzieży, włączając zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często artralgia, która może rozwijać się stopniowo i pojawić się nawet po kilku miesiącach terapii. Zaburzenia ogólne: rzadko gorączka polekowa. Dzieci i młodzież: częstość występowania, rodzaj i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci wydają się porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym: konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża: nadczynność tarczycy u ciężarnych wymaga leczenia, aby zapobiec poważnym powikłaniom u matki i płodu. Nieleczona nadczynność tarczycy w ciąży może prowadzić do groźnych powikłań, takich jak poród przedwczesny lub wady rozwojowe. Z kolei niedoczynność tarczycy spowodowana leczeniem nieodpowiednimi dawkami tiamazolu może również wiązać się ze skłonnością do poronień. Przenikanie przez łożysko: tiamazol może przenikać przez łożysko u człowieka i we krwi płodu osiąga stężenia równe stężeniom stwierdzanym w surowicy matki. Przy niewłaściwym dawkowaniu może to prowadzić do powstawania wola i niedoczynności tarczycy u płodu, jak również do zmniejszonej masy urodzeniowej. Ryzyko teratogenne: na podstawie danych epidemiologicznych i spontanicznych zgłoszeń u ludzi podejrzewa się, że tiamazol powoduje wrodzone wady rozwojowe, jeśli jest podawany w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze i w dużych dawkach. Opisywane wady to wrodzona aplazja skóry, wady rozwojowe twarzoczaszki (zarośnięcie nozdrzy tylnych, dysmorfia twarzy), przepuklina pępowinowa, zarośnięcie przełyku, nieprawidłowe zmiany przewodu pępowinowo-jelitowego oraz ubytek przegrody międzykomorowej. Warunki stosowania w ciąży: dopuszczalne wyłącznie po przeprowadzeniu ścisłej indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka i tylko w najmniejszej skutecznej dawce, bez dodatkowego podawania hormonów tarczycy. W razie zastosowania zaleca się ścisłe kontrolowanie stanu matki, płodu i noworodka. Laktacja: ograniczone – tiamazol przenika do mleka ludzkiego, gdzie może osiągać stężenia równe stężeniom w surowicy matki. Istnieje więc ryzyko rozwoju niedoczynności tarczycy u dziecka. Karmienie piersią w czasie leczenia tiamazolem jest możliwe; można jednak stosować wyłącznie małe dawki, do 10 mg na dobę, bez dodatkowego podawania hormonów tarczycy. Czynność gruczołu tarczycowego u noworodka musi być regularnie kontrolowana. W razie konieczności stosowania dużych dawek tiamazolu karmienie piersią należy przerwać.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy; do czasu całkowitego ustąpienia tego objawu należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie i całkowite z przewodu pokarmowego; biodostępność 93%, względna objętość dystrybucji ok. 0,6 l/kg mc. Maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 0,4–1,2 h; po dawce doustnej 60 mg C_max ok. 1,184 µg/ml, po 30–60 min od przyjęcia. Dystrybucja: wiązanie z białkami bardzo małe, bez istotnego znaczenia. Czynnie gromadzony w gruczole tarczowym. Kumulacja w tarczycy prowadzi do plateau stężenia, dzięki czemu działanie utrzymuje się przez prawie 24 h po pojedynczej dawce. Kinetyka nie zależy od czynności tarczycy. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie; wydalany z moczem. W tarczycy metabolizowany powoli. Brak danych o aktywności farmakologicznej metabolitów. Eliminacja: wydalanie przez nerki i z żółcią; niewielkie wydalanie w stolcu wskazuje na krążenie jelitowo-wątrobowe. 70% wydalane przez nerki w ciągu 24 h, jedynie niewielka ilość w postaci niezmienionej. Okres półtrwania ok. 3–6 h; wg innych danych 5–6 h. Niewydolność wątroby: okres półtrwania ulega wydłużeniu. Zaburzenia nerek i wątroby: dane farmakokinetyczne ograniczone.