Tiapryd

Atypowy neuroleptyk z grupy benzamidów. Selektywny antagonista receptorów dopaminergicznych D2, niezależny od cyklazy adenylowej; wybiórczo blokuje receptory dopaminergiczne podtypu D2 i D3, bez wpływu na receptory pozostałych głównych neuroprzekaźników OUN – serotoniny, noradrenaliny i histaminy. Powinowactwo do receptorów D1 małe. Działanie antydopaminergiczne bez działania sedatywnego, kataleptycznego i zaburzającego funkcje poznawcze (potwierdzone w badaniach neurochemicznych i behawioralnych in vivo). Szczególnie skuteczny wobec uprzednio „uczulonych” receptorów dopaminergicznych, co tłumaczy wpływ na dyskinezę. Działanie przeciwlękowe: wykazane w wielu doświadczalnych badaniach stresu na zwierzętach, łącznie z zespołem odstawienia alkoholu etylowego; mechanizm przeciwlękowy i uspokajający nie w pełni wyjaśniony, niezależny od działania przeciwdopaminergicznego. Korzystny wpływ na stopień czujności u osób w podeszłym wieku. Nie powodował uzależnienia fizycznego ani psychicznego. Profil kliniczny: skuteczność w zaburzeniach ze zwiększoną funkcją dopaminergiczną (dyskineza, zaburzenia psychiczne i zaburzenia zachowania w demencji lub u nadużywających alkoholu), z mniejszą częstością neurologicznych działań niepożądanych niż typowe neuroleptyki.

Dorośli: krótkotrwałe leczenie stanów pobudzenia i agresji u pacjentów uzależnionych od alkoholu; ciężka postać pląsawicy w chorobie Huntingtona. Osoby w podeszłym wieku: krótkotrwałe leczenie stanów pobudzenia i agresji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nowotwory prolaktynozależne, np. gruczolak przysadki typu prolactinoma oraz rak piersi zależny od prolaktyny - guz chromochłonny nadnerczy - jednoczesne stosowanie z lewodopą lub innymi lekami o działaniu dopaminergicznym Ostrożnie: - jednoczesne leczenie innymi neuroleptykami lub innymi lekami wywołującymi złośliwy zespół neuroleptyczny - czynniki predysponujące do wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu: bradykardia poniżej 55/min, hipokaliemia, wrodzone lub rodzinne wydłużenie QT, jednoczesne leki zwalniające czynność serca - pacjenci z czynnikami ryzyka udaru mózgu - pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem, ze zwiększonym ryzykiem zgonu - pacjenci z czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - rak piersi w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym - osoby w podeszłym wieku, z uwagi na ryzyko zaburzeń świadomości i śpiączki - choroba Parkinsona - padaczka w wywiadzie, ze względu na obniżenie progu drgawkowego - niewydolność nerek, wymagająca zmniejszenia dawki z powodu ryzyka śpiączki po przedawkowaniu - dzieci i młodzież, z powodu niewystarczających danych - ryzyko leukopenii, neutropenii i agranulocytozy – niewyjaśnione zakażenia lub gorączka wymagają pilnego badania krwi

Przeciwwskazane: agoniści dopaminergiczni, z wyjątkiem pacjentów z chorobą Parkinsona (kabergolina, chinagolid), ze względu na wzajemny antagonizm między agonistami dopaminergicznymi a neuroleptykami. Lewodopa: wzajemny antagonizm lewodopy i neuroleptyków; u pacjentów z chorobą Parkinsona należy stosować minimalne, skuteczne dawki obu leków. Agoniści dopaminergiczni inni niż lewodopa (amantadyna, apomorfina, bromokryptyna, entakapon, lizuryd, pergolid, pirybedyl, pramipeksol, ropinirol, selegilina) u pacjentów z chorobą Parkinsona: wzajemny antagonizm z neuroleptykami. Agoniści dopaminergiczni mogą powodować pogorszenie zaburzeń psychotycznych. Przy konieczności skojarzenia dawkę neuroleptyku należy stopniowo obniżać i w końcu odstawić (nagłe odstawienie jest związane z ryzykiem wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego). Niewskazane – leki wydłużające QT / wywołujące torsade de pointes: leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, dyzopiramid, hydrochinidyna) i klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre neuroleptyki (sultopryd, pipotiazyna, sertyndol, weralipryd, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, tiorydazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, pimozyd, haloperydol, droperydol, flufenazyna, pipamperon, flupentyksol, zuklopentyksol), niektóre leki przeciwpasożytnicze (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna), inne leki, takie jak erytromycyna podawana dożylnie, spiramycyna podawana dożylnie, moksyfloksacyna, sparfloksacyna, imipramina, leki przeciwdepresyjne, lit, beprydyl, cyzapryd, difemanil, mizolastyna, winkamina podawana dożylnie. Zwiększone ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, szczególnie torsades de pointes. Jeżeli to możliwe, należy przerwać leczenie lekami zwiększającymi ryzyko wystąpienia torsades de pointes – nie dotyczy to leków stosowanych w zakażeniach; jeżeli nie można przerwać stosowania, należy uważnie monitorować odstęp QT i zapis EKG. Metadon: zwiększone ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, szczególnie torsades de pointes. Inne neuroleptyki i leki mogące wywołać NMS: ze względu na ryzyko wystąpienia NMS, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tiaprydu z innymi neuroleptykami lub innymi lekami mogącymi wywołać NMS. Wymagające ostrożności – leki powodujące bradykardię (szczególnie leki przeciwarytmiczne klasy Ia, beta-adrenolityki, niektóre leki przeciwarytmiczne klasy II, niektórzy antagoniści wapnia, np. diltiazem i werapamil, klonidyna, guanfacyna, glikozydy nasercowe, pilokarpina, inhibitory cholinoesterazy): zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza torsades de pointes. Konieczne jest monitorowanie kliniczne oraz zapisu EKG. Beta-adrenolityki stosowane w niewydolności serca (bisoprolol, karwedylol, metoprolol, nebiwolol): zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza torsades de pointes. Konieczne jest monitorowanie kliniczne oraz zapisu EKG. Leki indukujące zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie leki zmniejszające stężenie potasu we krwi (leki moczopędne zmniejszające stężenie potasu, środki przeczyszczające o działaniu przyśpieszającym perystaltykę, amfoterycyna B podawana dożylnie, glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd, kosyntropina): zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza torsades de pointes. Zaleca się wyrównanie stężenia potasu we krwi przed podaniem tiaprydu i monitorowanie parametrów klinicznych, EKG i elektrolitów. Do rozważenia – leki obniżające ciśnienie krwi (wszystkie): działanie zmniejszające ciśnienie krwi i zwiększone ryzyko ortostatycznego spadku ciśnienia (działanie addytywne). Beta-adrenolityki (z wyjątkiem esmololu, sotalolu i beta-adrenolityków podawanych w niewydolności serca): działanie rozszerzające naczynia i ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego, zwłaszcza ortostatycznego spadku ciśnienia (działanie addytywne). Pochodne azotanów i podobne związki: ryzyko niedociśnienia tętniczego, zwłaszcza ortostatycznego spadku ciśnienia. Inne leki hamujące OUN: narkotyki (leki przeciwbólowe, leki przeciwkaszlowe i opioidy stosowane w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwhistaminowe hamujące receptory H1 o działaniu uspokajającym, barbiturany, benzodiazepiny, inne leki anksjolityczne nie będące benzodiazepinami, leki nasenne, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym (amitryptylina, doksepina, mianseryna, mirtazapina, trimipramina), leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo, inne leki: baklofen, talidomid, pizotyfen, klonidyna i pochodne. Nasilone działanie hamujące na OUN; zaburzenia koncentracji uwagi mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko leukopenia, neutropenia oraz agranulocytoza. Zaburzenia endokrynologiczne: hiperprolaktynemia przemijająca po odstawieniu leku, wywołująca w niektórych przypadkach zatrzymanie miesiączki, zaburzenia orgazmu, obrzmienie i ból piersi, mlekotok, ginekomastię i zaburzenia erekcji (wg jednej z charakterystyk często, wg innej niezbyt często). Zaburzenia metabolizmu: rzadko hiponatremia oraz zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego. Zaburzenia psychiczne: często ospałość/senność, bezsenność, pobudzenie, letarg/apatia; niezbyt często splątanie, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: często zawroty głowy, ból głowy; parkinsonizm polekowy i objawy pokrewne – drżenie, wzmożone napięcie, hipokinezja, ślinienie się, zazwyczaj odwracalne po podaniu leku przeciw parkinsonizmowi. Niezbyt często akatyzja, dystonia (skurcz, spastyczny kręcz szyi, napady wejrzeniowe, szczękościsk), kurcze, omdlenie. Rzadko ostra dyskineza; obserwowano późne dyskinezy (mimowolne ruchy przede wszystkim języka i (lub) mięśni twarzy) po podawaniu neuroleptyku dłużej niż 3 miesiące, przy czym leki przeciw parkinsonizmowi są wówczas nieskuteczne lub mogą powodować nasilenie objawów. Podobnie jak w przypadku innych neuroleptyków może wystąpić złośliwy zespół neuroleptyczny, który jest potencjalnie śmiertelnym powikłaniem; utrata przytomności. Zaburzenia serca: rzadko wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu jak torsades de pointes, tachykardia komorowa mogąca prowadzić do migotania komór lub zatrzymania akcji serca i nagłego zgonu. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często niedociśnienie tętnicze, zazwyczaj ortostatyczne, zakrzepica żył głębokich; rzadko zatorowość płucna, niekiedy prowadząca do zgonu. Zaburzenia układu oddechowego: rzadko zachłystowe zapalenie płuc oraz zahamowanie czynności układu oddechowego związane ze stosowaniem innych leków hamujących czynność OUN. Zaburzenia żołądka i jelit: niezbyt często zaparcie; rzadko zatkanie jelita, niedrożność jelit. Zaburzenia wątroby: rzadko zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zaburzenia skóry: niezbyt często wysypka, w tym wysypka rumieniowa i grudkowa; rzadko pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: rzadko zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi, rabdomioliza. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często brak miesiączki, zaburzenia orgazmu; rzadko powiększenie i ból piersi, mlekotok, ginekomastia, zaburzenia wzwodu. Zaburzenia ogólne: często astenia/uczucie zmęczenia; niezbyt często zwiększenie masy ciała. Ciąża i okres okołoporodowy: częstość nieznana – zespół odstawienny noworodka. Urazy: częstość nieznana – upadki, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Ponadto po pojedynczej dawce opisano wystąpienie torsade de pointes u pacjenta w podeszłym wieku z chorobą serca, będącą znanym czynnikiem ryzyka takich arytmii.

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży są bardzo ograniczone lub niedostępne. Tiapryd przenika przez łożysko. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną. Stosowanie w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji nie jest zalecane. Jeżeli stosowanie jest konieczne dla utrzymania równowagi psychicznej i uniknięcia pogorszenia choroby, leczenie skuteczną dawką musi być rozpoczęte lub kontynuowane przez cały okres ciąży. Neuroleptyki podawane we wstrzyknięciu w stanach nagłych mogą powodować niedociśnienie tętnicze u matki. Ekspozycja w III trymestrze: u noworodków narażonych na działanie leków antypsychotycznych w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i (lub) objawów odstawiennych, o nasileniu zależnym od ciężkości i czasu trwania porodu. Odnotowano: nadpobudliwość, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenia mięśniowe, senność, zespół zaburzeń oddechowych oraz zaburzenia karmienia. Noworodki wymagają uważnego monitorowania. Laktacja: ograniczone – w badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie tiaprydu do mleka. Nie wiadomo, czy tiapryd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią albo o wstrzymaniu terapii, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: u zwierząt obserwowano zmniejszenie płodności wynikające z właściwości farmakologicznych (działanie zależne od prolaktyny). U ludzi, ze względu na działanie na receptory dopaminowe, tiapryd może powodować hiperprolaktynemię, której może towarzyszyć brak miesiączki, brak owulacji i zmniejszenie płodności.

Może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn wskutek działania sedatywnego, także przy stosowaniu zgodnym z zaleceniami.

Wchłanianie: szybkie; tmax po podaniu doustnym tabletki ok. 1 godz. Po pojedynczej dawce doustnej 100 mg u zdrowych ochotników średnie Cmax ok. 560 ng/ml. Po podaniu domięśniowym Cmax nieznacznie większe. W postaci o przedłużonym uwalnianiu Cmax mniejsze niż w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym ok. 75–78%. U większości pacjentów stężenie w osoczu rośnie proporcjonalnie do dawki. Wpływ pokarmu: jednoczesne spożycie pokarmu zwiększa Cmax o 20% dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu; przy podaniu tuż przed posiłkiem biodostępność wzrasta o 20%, a maksymalne stężenie w osoczu o 40%. Wchłanianie wolniejsze u osób starszych. Dystrybucja: szybka – przenikanie do tkanek zachodzi szybko (poniżej 1 godz.). Przenika przez barierę krew-mózg i przez barierę łożyskową, nie ulega kumulacji. Praktycznie nie wiąże się z białkami osocza; średnia objętość dystrybucji 1,43 l/kg, odpowiadająca kumulacji w tkankach. Słabo wiąże się z erytrocytami. W doświadczeniach na zwierzętach wykazano przenikanie do mleka, stosunek stężeń mleko/surowica 1,2. Metabolizm: słaby – u ludzi do 15% metabolizowane do przeważnie nieaktywnych farmakologicznie metabolitów, bez powstawania koniugatów. Eliminacja: głównie nerkowa – wydalany głównie z moczem, praktycznie w postaci niezmienionej; po podaniu doustnym ok. 75% dawki wydalane z moczem w ciągu dwudziestu czterech godzin, co wskazuje na umiarkowany metabolizm. Klirens nerkowy średnio 18 l/h; wydalanie nerkowe wynika z przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 3–5 godz. Okres półtrwania 2,9 godz. u kobiet i 3,6 godz. u mężczyzn. Niewydolność nerek: u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stężenie w osoczu zwiększone, a okres półtrwania wydłużony do 21,6 godz. – konieczne zmniejszenie dawki. Wydalanie związane z klirensem kreatyniny. Przy klirensie kreatyniny poniżej 20 ml/min dawkę dobiera się w zależności od stopnia zaburzenia: zmniejszenie o połowę przy klirensie 11–20 ml/min i do jednej czwartej przy klirensie 10 ml/min.