Tibolon

Steroid pochodny noretynodrelu o właściwościach estrogennych, progestagennych i słabo androgennych. Steryd pochodny noretynodrelu, wykazujący działanie estrogenne, progestagenne i słabe androgenne. Po podaniu doustnym szybko metabolizowany do trzech związków odpowiedzialnych za działanie farmakodynamiczne; dwa z metabolitów (3α-OH-tybolon i 3β-OH-tybolon) wykazują aktywność podobną do estrogenów, podczas gdy trzeci metabolit (Δ4-izomer tybolonu) wykazuje aktywność podobną do progestagenów i androgenów. Uzupełnia niedobory estrogenów u kobiet w wieku pomenopauzalnym i łagodzi objawy wynikające z menopauzy. Ponadto zapobiega utracie tkanki kostnej po menopauzie lub usunięciu jajników. Działanie progestagenne na endometrium: działanie progestagenne tybolonu uznaje się za wystarczające do zapobiegania proliferacji endometrium, tak że – w odróżnieniu od estrogenów zwykle stosowanych w HTZ – nie dodaje się progestagenu do terapii u kobiet z zachowaną macicą.

Leczenie objawów niedoboru estrogenu u kobiet po menopauzie, u których od ostatniej miesiączki upłynął co najmniej rok. Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie obarczonych wysokim ryzykiem przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do innych leków zatwierdzonych do zapobiegania osteoporozie. Wybór terapii opiera się na indywidualnej ocenie ogólnego ryzyka; szczególnie u kobiet powyżej 60. roku życia należy uwzględnić ryzyko udaru mózgu.

Doustnie, jedna tabletka na dobę, popijana wodą lub innym napojem; najlepiej codziennie o tej samej porze. Objawy pomenopauzalne: najmniejsza skuteczna dawka przez najkrótszy okres – zarówno przy wprowadzaniu, jak i kontynuacji leczenia. Nie łączyć z osobnym progestagenem. Rozpoczynanie leczenia: przy menopauzie naturalnej nie wcześniej niż 12 miesięcy od ostatniego naturalnego krwawienia; przy menopauzie chirurgicznej – natychmiast. U kobiet leczonych analogiem hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), np. z powodu endometriozy – natychmiast. Nieregularne/nieplanowe krwawienie z pochwy (u stosujących i niestosujących HTZ) należy zbadać przed rozpoczęciem, aby wykluczyć złośliwy proces rozrostowy. Zmiana z innej HTZ: z sekwencyjnej HTZ – rozpocząć następnego dnia po zakończeniu poprzedniego leczenia; z ciągłej złożonej HTZ – w dowolnym momencie. Pominięta dawka: przyjąć jak najszybciej, chyba że od planowej godziny minęło ponad 12 godzin – wówczas pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Pominięcie dawki może zwiększać prawdopodobieństwo krwawienia i plamienia przełomowego. Podeszły wiek: bez potrzeby dostosowania dawki; doświadczenie u kobiet powyżej 65. roku życia jest ograniczone. Dzieci i młodzież: brak uzasadnienia dla stosowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i laktacja - rozpoznany lub przebyty rak piersi bądź jego podejrzenie - rozpoznane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak endometrium - niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych - nieleczona hiperplazja endometrium - czynna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) - rozpoznane zaburzenia trombofiliczne, np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny - czynna lub przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny) - ostra lub przebyta choroba wątroby do czasu normalizacji parametrów jej czynności - porfiria Ostrożnie: - mięśniaki macicy lub endometrioza - czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych - czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia - nadciśnienie tętnicze - choroby wątroby, np. gruczolak wątroby - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich - kamica żółciowa - migrena lub silne bóle głowy - toczeń rumieniowaty układowy - hiperplazja endometrium w wywiadzie - padaczka - astma - otoskleroza - niewydolność serca lub nerek z uwagi na możliwą retencję płynów - wcześniej rozpoznana hipertrójglicerydemia z ryzykiem zapalenia trzustki - jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe - rozpoczynanie terapii u kobiet po 65. roku życia z uwagi na ryzyko demencji

Zwiększa aktywność fibrynolityczną krwi, przez co może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych; tibolon może zwiększać aktywność fibrynolityczną krwi i nasilać działanie leków przeciwkrzepliwych, co obserwowano w przypadku warfaryny. Konieczne jest dokładne monitorowanie pacjentek przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, szczególnie podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tybolonem, a w razie potrzeby dostosowanie dawki warfaryny. Interakcje farmakokinetyczne: dane są ograniczone; w badaniu in vivo wykazano, że tybolon w umiarkowany sposób wpływa na farmakokinetykę midazolamu – substratu cytochromu CYP3A4 – na tej podstawie można oczekiwać interakcji także z innymi substratami CYP3A4. Induktory enzymatyczne: związki indukujące aktywność CYP3A4, takie jak barbiturany, karbamazepina, hydantoiny i ryfampicyna, mogą zwiększać metabolizm tybolonu, a tym samym wpływać na jego działanie terapeutyczne. Podobnie preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów przez CYP3A4, co klinicznie może prowadzić do osłabienia działania oraz zmiany profilu krwawienia macicznego.

Często (≥1/100 do <1/10): obrzęk; ból podbrzusza; nadmierne owłosienie; upławy, przerost endometrium, krwawienie pomenopauzalne, tkliwość piersi, świąd narządów płciowych, kandydoza pochwy, krwawienie z pochwy, ból w obrębie miednicy, dysplazja szyjki macicy, wydzielina z dróg rodnych, zapalenie sromu i pochwy; zwiększenie masy ciała, nieprawidłowy wymaz z szyjki macicy – przy czym nieprawidłowy wymaz dotyczy zazwyczaj zmian łagodnych. Częstość występowania patologii szyjki macicy (rak szyjki macicy) nie była zwiększona w grupie leczonej tybolonem w porównaniu do grupy stosującej placebo. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ból brzucha; trądzik; dyskomfort w piersiach, zakażenie grzybicze, grzybica pochwy, ból brodawek sutkowych. Część działań niepożądanych zidentyfikowano dopiero w obserwacjach po wprowadzeniu do obrotu; należą do nich m.in. zawroty głowy, wysypka, łojotokowe zapalenie skóry, ból głowy, migrena, zaburzenia widzenia (w tym widzenie nieostre), depresja, wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy, taki jak ból stawów lub mięśni oraz zmiany w parametrach czynności wątroby. Świąd również ujawniono jako działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu tybolonu do obrotu. Ryzyko raka piersi: obserwowano prawie 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących złożone produkty estrogenowo-progestagenowe przez ponad 5 lat, przy czym zwiększenie ryzyka u pacjentek stosujących produkty zawierające tylko estrogen i tybolon było istotnie mniejsze niż obserwowane u pacjentek przyjmujących złożone produkty estrogenowo-progestagenowe; poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania leczenia. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale rośnie wraz z wydłużeniem czasu stosowania. Wg badania Million Women Study dla tybolonu w wieku 50–65 lat współczynnik ryzyka wynosi 1,3, co odpowiada 3 (0–6) dodatkowym przypadkom na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat. Ryzyko raka endometrium: ryzyko zachorowania na raka endometrium wynosi około 5 na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ ani tybolonu. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które obejmowało kobiety bez wyjściowego badania przesiewowego w kierunku nieprawidłowości endometrium, co odzwierciedlało praktykę kliniczną, wykazano zwiększone ryzyko raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat). W tym badaniu, po 2,9 roku, w grupie placebo nie zdiagnozowano żadnego przypadku raka endometrium, w porównaniu do 4 przypadków w grupie otrzymującej tybolon (n=1 746), co odpowiada rozpoznaniu 0,8 dodatkowego przypadku raka endometrium na każde 1 000 kobiet przyjmujących tybolon przez jeden rok. Ryzyko raka jajnika: stosowanie HTZ zawierającej tylko estrogen lub produktów złożonych estrogenowo-progestagenowych wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika; metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ, w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). W badaniu Million Women Study stosowanie tybolonu przez 5 lat prowadziło do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka na 2 500 kobiet. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: terapia HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka rozwoju ŻChZZ, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej, a wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ. Choroba niedokrwienna serca: ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ z użyciem złożonych produktów estrogenowo-progestagenowych; nie ma dowodów wskazujących, że ryzyko zawału mięśnia sercowego przy stosowaniu tybolonu różni się od ryzyka przy stosowaniu innych HTZ. Udar niedokrwienny mózgu: ryzyko względne wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu nie zależy od wieku ani czasu stosowania HTZ, jednakże ponieważ wyjściowe ryzyko silnie zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru niedokrwiennego u kobiet stosujących HTZ lub tybolon zwiększa się wraz z wiekiem. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które trwało 2,9 roku, wykazano 2,2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu u kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały tybolon w dawce 1,25 mg (28/2249), w porównaniu z placebo (13/2257); w większości (80%) były to udary niedokrwienne. Wyjściową częstość występowania udaru po 5 latach oszacowano na 3 przypadki na 1 000 kobiet w wieku 50-59 lat i na 11 przypadków na 1 000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat, a u kobiet stosujących tybolon przez 5 lat liczbę dodatkowych przypadków szacuje się na około 4 na 1 000 kobiet w wieku od 50 do 59 lat i 13 na 1 000 kobiet w wieku od 60 do 69 lat. Ponadto zgłaszano: choroby pęcherzyka żółciowego; zmiany skóry i tkanki podskórnej – ostudę, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamicę naczyniową; oraz prawdopodobne otępienie u pacjentek powyżej 65 roku życia.

Przeciwwskazany w ciąży. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia – natychmiast przerwać stosowanie. Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję; u królików obserwowano działanie teratogenne. Potencjalne ryzyko dla człowieka nieznane. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach wykazywał działanie antykoncepcyjne ze względu na właściwości hormonalne; w tych badaniach ujemny wpływ na płodność wynikał z hormonalnych właściwości substancji.

Brak lub znikomy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie wykazano wpływu na czujność i koncentrację.

Po podaniu doustnym tibolon szybko i intensywnie się wchłania. Spożywanie pokarmu nie wywiera znaczącego wpływu na stopień wchłaniania. Ulega szybkiej przemianie, w wyniku czego stężenia tibolonu w osoczu są bardzo małe; stężenie w osoczu Δ4 izomeru również jest bardzo małe. Powstają trzy aktywne metabolity – dwa o działaniu głównie estrogennym, a trzeci, podobnie jak związek macierzysty, o aktywności progestagennej i androgennej. Maksymalne stężenia metabolitów 3α-OH i 3β-OH w osoczu są większe, ale nie dochodzi do ich akumulacji. Farmakokinetyka: szczytowe stężenia tybolonu i jego metabolitów występują po ok. 1–1,5 h, a dwa główne metabolity mają okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 7 h. Eliminacja: tybolon jest wydalany głównie w postaci metabolitów skoniugowanych (głównie siarczanów). Część podanej dawki jest wydalana z moczem, ale większość usuwana jest z kałem. Około 30% dawki wydala się z moczem. Czynność nerek: nie obserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a parametrami farmakokinetycznymi tybolonu i jego metabolitów.