Tikagrelor

Lek przeciwzakrzepowy hamujący agregację płytek, z wyłączeniem heparyn; kod ATC B01AC24. Tikagrelor należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Doustny, bezpośrednio działający, selektywny i wiążący się odwracalnie antagonista receptora P2Y12, zapobiegający ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek związanej z tym receptorem. Nie blokuje wiązania ADP, lecz po przyłączeniu do receptora P2Y12 hamuje stymulowane przez ADP przekazywanie sygnału. Płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i (lub) progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy, a hamowanie ich czynności zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał serca czy udar mózgu. Dodatkowo zwiększa miejscowe stężenia endogennej adenozyny na skutek hamowania równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). Nasila zależne od adenozyny działania u zdrowych ochotników oraz pacjentów z OZW: rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego; ból głowy), hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej in vitro) oraz duszność. Związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (np. zachorowalność, śmiertelność) nie został wyraźnie określony.

W skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub z przebytym zawałem mięśnia sercowego i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Podanie doustne; niezależnie od posiłku. Równolegle zalecana mała dawka podtrzymująca kwasu acetylosalicylowego (ASA) 75–150 mg na dobę, o ile nie jest indywidualnie przeciwwskazana. Ostre zespoły wieńcowe: leczenie rozpoczyna się od pojedynczej dawki nasycającej 180 mg, następnie 90 mg dwa razy na dobę. Czas leczenia dawką 90 mg dwa razy na dobę zwykle 12 miesięcy, o ile nie ma wskazań klinicznych do wcześniejszego przerwania. Odstawienie ASA można rozważyć po 3 miesiącach u chorych z OZW po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Wówczas tikagrelor jako jedyny lek przeciwpłytkowy kontynuuje się przez 9 miesięcy. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie: 60 mg dwa razy na dobę przy przedłużonym leczeniu chorych po zawale przebytym co najmniej rok temu i z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie można rozpocząć bez przerwy, jako kontynuację początkowego rocznego leczenia dawką 90 mg lub innym lekiem hamującym receptory difosforanu adenozyny (ADP) u chorych z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Można je również rozpocząć do 2 lat po zawale lub w ciągu roku od zaprzestania leczenia poprzednim inhibitorem receptora ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dłuższego niż 3 lata są ograniczone. Zmiana leku: pierwszą dawkę podaje się 24 godziny po ostatniej dawce innego leku przeciwpłytkowego. Pominięcie dawki: należy przyjąć tylko jedną tabletkę (kolejną dawkę) zgodnie z przyjętym schematem. Szczególne grupy: osoby w podeszłym wieku – bez dostosowania dawki; zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – stosowanie przeciwwskazane (brak badań). Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – dane ograniczone, dostosowanie dawki niekonieczne, wymagana ostrożność; łagodne zaburzenia czynności wątroby – bez dostosowania dawki. Dzieci i młodzież poniżej 18 lat – nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności; stosowanie u dzieci nie jest właściwe we wskazaniu niedokrwistość sierpowatokrwinkowa. Sposób podania: u chorych z trudnością w połykaniu tabletki można rozgnieść na drobny proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić. Rozgniecioną tabletkę zmieszaną z wodą można też podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (CH8 lub większy), przepłukując zgłębnik wodą po podaniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne krwawienie patologiczne - krwotok śródczaszkowy w wywiadzie - ciężkie zaburzenie czynności wątroby - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (m.in. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) ze względu na istotne zwiększenie narażenia na tikagrelor Ostrożnie: - skłonność do krwawień (niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) lub zwiększone ryzyko urazu - jednoczesne przyjmowanie leków zwiększających ryzyko krwawień (NLPZ, doustne antykoagulanty, leki fibrynolityczne) w ciągu 24 godzin przed dawką - umiarkowana niewydolność wątroby - zwiększone ryzyko incydentów bradykardii (zespół chorego węzła zatokowego bez rozrusznika, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, omdlenia związane z bradykardią) - jednoczesne stosowanie leków wywołujących bradykardię - astma lub POChP w wywiadzie - hiperurykemia lub dnawe zapalenie stawów w wywiadzie - nefropatia moczanowa - jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg)

Właściwości farmakokinetyczne substrat/inhibitor: tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4 oraz jego łagodnym inhibitorem; jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp, przez co może zwiększać narażenie na substraty P-gp. Jest ponadto inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP). Wpływ innych leków na tikagrelor: Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu zwiększało Cmax tikagreloru 2,4-krotnie i AUC 7,3-krotnie, przy zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobnego działania oczekuje się po klarytromycynie, nefazodonie, rytonawirze i atazanawirze – jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – diltiazem zwiększał Cmax tikagreloru o 69% i AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszał Cmax czynnego metabolitu o 38% bez wpływu na jego AUC; tikagrelor nie zmieniał stężenia diltiazemu w osoczu. Amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol mogą działać podobnie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem. Sok grejpfrutowy – codzienne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml) 2-krotnie zwiększało ekspozycję na tikagrelor, co u większości pacjentów nie jest klinicznie istotne. Induktory CYP3A – ryfampicyna zmniejszała Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%, bez zmiany Cmax czynnego metabolitu, przy zmniejszeniu jego AUC o 46%. Podobnie ekspozycję na tikagrelor zmniejszają fenytoina, karbamazepina i fenobarbital; jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może obniżać stężenie i skuteczność tikagreloru i nie jest zalecane. Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) – zwiększała Cmax tikagreloru 2,3-krotnie i AUC 2,8-krotnie, a AUC czynnego metabolitu o 32% przy spadku jego Cmax o 15%. Silne inhibitory P-gp będące jednocześnie umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 – brak danych dla werapamilu i chinidyny, które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor; jeśli leczenia skojarzonego nie da się uniknąć, wymaga ono ostrożności. Morfina i inne opioidy – u pacjentów z OZW morfina powodowała opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (spadek ekspozycji na tikagrelor o 35%), prawdopodobnie w związku z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową; dotyczy to także innych opioidów. Dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru; gdy morfiny nie można odstawić, a szybkie zahamowanie P2Y12 jest krytyczne, można rozważyć pozajelitowy inhibitor P2Y12. Wpływ tikagreloru na inne leki: Statyny metabolizowane przez CYP3A4 – symwastatyna: zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz Cmax kwasu symwastatyny o 64% i AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2–3-krotnego wzrostu; skojarzenie z symwastatyną w dawce >40 mg/dobę może nasilać jej działania niepożądane. Podobny wpływ dotyczy lowastatyny – nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Atorwastatyna: zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny o 23% i 36% (podobnie dla wszystkich metabolitów), uznane za nieistotne klinicznie. Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym – jako łagodny inhibitor CYP3A4 tikagrelor może zwiększać narażenie na cyzapryd i alkaloidy sporyszu, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Substraty P-gp – tikagrelor zwiększał Cmax i AUC digoksyny o 75% i 28%, a stężenia digoksyny w fazie eliminacji o około 30% (pojedynczo do 2-krotnego wzrostu). Zaleca się kontrolę kliniczną i (lub) monitorowanie parametrów laboratoryjnych przy jednoczesnym stosowaniu leków o wąskim indeksie terapeutycznym zależnych od P-gp, takich jak digoksyna. Tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. CYP2C9 – jednoczesne podanie z tolbutamidem nie zmieniało stężeń obu leków, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i prawdopodobnie nie zaburza metabolizmu warfaryny ani tolbutamidu. Rozuwastatyna – tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji; opisywano pogorszenie czynności nerek, wzrost aktywności CPK i rabdomiolizę, choć mechanizm nie jest znany. Doustne środki antykoncepcyjne – skojarzenie z lewonorgestrelem i etynyloestradiolem zwiększało ekspozycję na etynyloestradiol o około 20% bez wpływu na farmakokinetykę lewonorgestrelu; nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność antykoncepcji. Leki wywołujące bradykardię – wobec obserwowanych, zwykle bezobjawowych pauz komorowych i bradykardii należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków zwalniających czynność serca. Leki zmieniające hemostazę – heparyna, enoksaparyna, ASA i desmopresyna nie wpływały na farmakokinetykę tikagreloru ani jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek. Tikagrelor z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie zmieniał aPTT, ACT ani aktywności czynnika Xa, jednak ze względu na możliwe interakcje farmakodynamiczne wymaga to ostrożności. SSRI – w związku z opisywanymi przy paroksetynie, sertralinie i cytalopramie nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi łączenie z tikagrelorem wymaga ostrożności, gdyż może zwiększać ryzyko krwawienia.

Najczęstsze działania niepożądane to krwawienia oraz duszność. W badaniu PLATO częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych była większa niż w grupie klopidogrelu (7,4% wobec 5,4%), a w badaniu PEGASUS większa niż w grupie ASA w monoterapii (16,1% dla dawki 60 mg z ASA wobec 8,5% dla ASA w monoterapii). Bardzo często: zaburzenia krwi, krwawienia; hiperurykemia; duszność. Często: dna moczanowa/dnawe zapalenie stawów; zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; niedociśnienie; krwawienia z układu oddechowego (m.in. krwotok z nosa, krwioplucie); krwotok z przewodu pokarmowego (m.in. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka), biegunka, nudności, niestrawność, zaparcia; krwawienia podskórne lub do skóry właściwej (siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny), wysypka, świąd; krwawienie z układu moczowego (krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza); zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; krwotok po zabiegu, krwawienia pourazowe. Niezbyt często: krwawienia z guza (np. z nowotworu pęcherza moczowego, wrzodu żołądka, nowotworu okrężnicy); nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy; splątanie; krwotok śródczaszkowy; krwotok do oka (do spojówki, siatkówki, gałki ocznej); krwotok do ucha; krwotok zaotrzewnowy; krwawienia do mięśni (do stawu, krwotok mięśniowy); krwawienia z układu rozrodczego (krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny). Częstość nieznana: zakrzepowa plamica małopłytkowa; bradyarytmia, blok AV. Krwawienia: tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości ciężkich prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg PLATO, ciężkich krwawień ogółem wg PLATO, poważnych krwawień wg TIMI ani niewielkich krwawień wg TIMI, natomiast poważnych i niewielkich krwawień ogółem wg kryteriów PLATO było więcej w grupie tikagreloru. Krwawienia prowadzące do zgonu wystąpiły u niewielkiej liczby pacjentów: 20 (0,2%) w grupie tikagreloru i 23 (0,3%) w grupie klopidogrelu. Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie tikagreloru (2,9%) niż klopidogrelu (1,2%). W badaniu PEGASUS częstość poważnych krwawień wg TIMI przy dawce 60 mg dwa razy na dobę była większa niż przy ASA w monoterapii. Nie stwierdzono zwiększenia ryzyka krwawień prowadzących do zgonu, a jedynie niewielkie zwiększenie krwotoków śródczaszkowych; krwawień prowadzących do zgonu było niewiele – 11 (0,3%) przy dawce 60 mg i 12 (0,3%) przy ASA w monoterapii. Zwiększenie ryzyka ciężkich krwawień wg TIMI wynikało głównie z większej częstości innych ciężkich krwawień wg TIMI związanych ze zdarzeniami ze strony przewodu pokarmowego. Przerwanie leczenia z powodu krwawień było częstsze przy dawce 60 mg niż przy ASA w monoterapii (6,2% wobec 1,5%); większość tych krwawień miała mniejsze nasilenie, np. krwotoki z nosa, siniaki i krwiaki. Krwawienia śródczaszkowe: samoistne ICH występowały z podobną częstością przy tikagrelorze 60 mg i ASA w monoterapii (n=13, 0,2% w obu grupach), natomiast dla ICH urazowych i związanych z zabiegami odnotowano niewielkie zwiększenie częstości przy tikagrelorze 60 mg (n=15, 0,2%) w porównaniu z ASA (n=10, 0,1%). Krwawienie śródczaszkowe prowadzące do zgonu wystąpiło w 6 przypadkach przy tikagrelorze 60 mg i w 5 przy ASA w monoterapii. Duszność: pacjenci zgłaszają duszność, uczucie braku tchu; w badaniu PLATO zdarzenia zgłaszane jako duszność raportowało łącznie 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem i 7,8% leczonych klopidogrelem. Za związaną z leczeniem uznano ją u 2,2% leczonych tikagrelorem i 0,6% leczonych klopidogrelem, z kilkoma przypadkami ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel). Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie na początku leczenia. U pacjentów z astmą/POChP leczonych tikagrelorem ryzyko nie-ciężkiej duszności (3,29% vs 0,53% klopidogrel) i ciężkiej duszności (0,38% vs 0,00% klopidogrel) było zwiększone i w wartościach bezwzględnych wyższe niż w całej populacji PLATO, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie. Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu 7 dni. Z powodu duszności z leczenia zrezygnowało 0,9% pacjentów w grupie tikagreloru wobec 0,1% w grupie klopidogrelu. Zwiększona częstość duszności nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc, a tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc. W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów przy dawce 60 mg dwa razy na dobę i u 5,5% otrzymujących ASA w monoterapii, w większości o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Badania diagnostyczne – kwas moczowy: w PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% leczonych tikagrelorem wobec 13% leczonych klopidogrelem, a w PEGASUS wartości wynosiły 9,1%, 8,8% i 5,5% odpowiednio dla dawki 90 mg, 60 mg i placebo. Średnie stężenie wzrosło o około 15% przy tikagrelorze wobec około 7,5% przy klopidogrelu, a po zakończeniu leczenia zmniejszyło się o około 7% przy tikagrelorze, czego nie stwierdzono przy klopidogrelu. Częstość dnawego zapalenia stawów w PLATO wynosiła 0,2% przy tikagrelorze wobec 0,1% przy klopidogrelu, a częstość dny/dnawego zapalenia stawów w PEGASUS – 1,6%, 1,5% i 1,1% odpowiednio dla dawki 90 mg, 60 mg i placebo.

Kobiety w wieku rozrodczym: wskazana skuteczna antykoncepcja przez cały okres leczenia, aby zapobiec zajściu w ciążę. Ciąża: dane dotyczące stosowania w ciąży brak lub ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość. Stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Laktacja: ograniczone – dane farmakodynamiczno-toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują, że substancja i jej czynne metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o zakończeniu/przerwaniu terapii podejmuje się z uwzględnieniem korzyści karmienia dla dziecka oraz korzyści leczenia dla kobiety. Płodność: u zwierząt brak wpływu na płodność samców i samic.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; zgłaszano jednak zawroty głowy oraz splątanie. W razie ich wystąpienia zalecana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Farmakokinetyka liniowa; ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) w przybliżeniu zależna od dawki w przedziale do 1260 mg. Wchłanianie: szybkie, mediana tmax ok. 1,5 godziny; tworzenie głównego krążącego, czynnego metabolitu AR-C124910XX również szybkie, mediana tmax ok. 2,5 godziny. Średnia bezwzględna biodostępność ok. 36%. Wysokotłuszczowy posiłek zwiększa AUC tikagreloru o 21% i zmniejsza Cmax czynnego metabolitu o 22%, bez zmian Cmax tikagreloru i AUC metabolitu – zmiany bez znaczenia klinicznego, można przyjmować niezależnie od posiłków. Tikagrelor i czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp). Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 87,5 l; tikagrelor i czynny metabolit silnie wiążą się z białkami osocza (>99,0%). Metabolizm: CYP3A4 jest głównym enzymem metabolizującym tikagrelor i tworzącym czynny metabolit, a interakcje z innymi substratami CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie. Metabolit AR-C124910XX jest czynny – wiąże się z płytkowym receptorem ADP P2Y12. Ogólnoustrojowa ekspozycja na czynny metabolit stanowi ok. 30–40% ekspozycji na tikagrelor. Eliminacja: głównie metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru średni odzysk radioaktywności ok. 84% (57,8% w kale, 26,5% w moczu). Odzysk niezmienionego tikagreloru i czynnego metabolitu w moczu <1% dawki. Czynny metabolit eliminowany najprawdopodobniej z żółcią. Średni okres półtrwania ok. 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla czynnego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na tikagrelor o ok. 20% niższa, a na aktywny metabolit o ok. 17% wyższa. U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie AUC i Cmax tikagreloru w dawce 90 mg podanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż przy prawidłowej czynności nerek. Podobny wzrost przy podaniu bezpośrednio przed dializą (o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrastała w mniejszym stopniu (AUC o 13–14%, Cmax o 17–36%). Hamowanie agregacji płytek niezależne od dializy i podobne jak przy prawidłowej czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach Cmax i AUC tikagreloru większe odpowiednio o 12% i 23% niż u zdrowych, przy podobnym hamowaniu agregacji płytek. Brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby. Nie prowadzono badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ani nie ma danych farmakokinetycznych w umiarkowanych zaburzeniach. Nie jest konieczna korekta dawkowania w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Osoby w podeszłym wieku: u osób ≥75 lat z OZW większa ekspozycja na tikagrelor (o ok. 25% dla Cmax i AUC) i na czynny metabolit niż u młodszych – różnice nieistotne klinicznie. Płeć: u kobiet większa ekspozycja na tikagrelor i czynny metabolit niż u mężczyzn – nieistotne klinicznie. Pochodzenie etniczne: u osób pochodzenia azjatyckiego biodostępność o 39% większa niż u rasy kaukaskiej; u osób rasy czarnej o 18% mniejsza; u osób pochodzenia japońskiego ekspozycja (Cmax i AUC) o ok. 40% wyższa (o 20% po korekcie względem masy ciała). U osób pochodzenia latynoamerykańskiego/latynoskiego ekspozycja podobna do rasy kaukaskiej. Dzieci i młodzież: w badaniu HESTIA 3 u pacjentów w wieku od 2 do <18 lat (masa ≥12–≤24 kg, >24–≤48 kg, >48 kg) tikagrelor w dawkach 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę dawał średnie AUC 1095–1458 ng*h/ml i średnie Cmax 143–206 ng/ml w stanie stacjonarnym.