Tioguanina

Analog puryn o działaniu przeciwnowotworowym; sulfhydrylowa pochodna guaniny działająca jako antymetabolit zasad purynowych. Ulega aktywacji do nukleotydu – kwasu tioguanylowego; jej metabolity hamują syntezę puryn de novo oraz interkonwersję nukleotydów purynowych. Wbudowywana do kwasów nukleinowych; wbudowanie do DNA prawdopodobnie przyczynia się do cytotoksyczności. Aktywacja wewnątrzkomórkowa polega na przekształceniu w nukleotyd (kwas tioguanylowy) i pochodne fosforanowe tioguanozyny; przy powtarzanych dawkach rosnące ilości nukleotydu są wbudowywane do DNA. Oporność krzyżowa: zwykle występuje oporność krzyżowa między tioguaniną a merkaptopuryną, dlatego pacjenci oporni na jeden z tych leków najprawdopodobniej nie odpowiedzą na leczenie drugim.

Ostre białaczki, przede wszystkim ostra białaczka szpikowa oraz ostra białaczka limfoblastyczna.

Droga podania: doustna. Wchłanianie po podaniu doustnym jest zmienne; stężenie w osoczu może być mniejsze przy wymiotach lub przyjęciu wraz z posiłkiem. Dobór dawki i czas leczenia zależą od rodzaju i dawki innych jednocześnie stosowanych cytostatyków. Stosowanie: możliwe na każdym etapie poprzedzającym leczenie podtrzymujące, w krótkich cyklach; niezalecane w trakcie leczenia podtrzymującego ani w innych schematach długotrwałego ciągłego leczenia ze względu na duże ryzyko hepatotoksyczności. Dorośli: zwykle 100–200 mg/m² pc./dobę. Dzieci i młodzież: dawki zbliżone do dawek dla dorosłych w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Osoby w podeszłym wieku: brak specjalnych zaleceń. W schematach chemioterapii ostrych białaczek stosowano dawki takie same jak u młodszych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: należy rozważyć zmniejszenie dawki. Niedobór TPMT: u pacjentów z wrodzoną małą aktywnością lub brakiem S-metylotransferazy tiopuryny zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności przy zwykłych dawkach, zazwyczaj konieczne znaczne zmniejszenie dawki; optymalna dawka początkowa u chorych z niedoborem homozygotycznym nieustalona. Większość osób z niedoborem heterozygotycznym toleruje zalecane dawki, choć część wymaga ich zmniejszenia. Wariant genu NUDT15: u chorych z dziedziczną mutacją zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności (leukopenia, łysienie) po konwencjonalnych dawkach, zazwyczaj konieczne znaczne zmniejszenie dawki; szczególne ryzyko u osób rasy azjatyckiej z uwagi na częstszą mutację w tej populacji; optymalna dawka początkowa dla niedoboru heterozygotycznego i homozygotycznego nieustalona.

Bezwzględne przeciwwskazania: - leczenie podtrzymujące oraz inne schematy długotrwałego, ciągłego stosowania, z uwagi na wysokie ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby (uszkodzenie śródbłonka naczyń) Ostrożnie: - szczepionki zawierające żywe drobnoustroje u pacjentów w immunosupresji, ze względu na ryzyko infekcji - stosowanie żywych szczepionek u pacjentów w remisji przed upływem co najmniej 3 miesięcy od zakończenia chemioterapii - zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią i małopłytkowością - wrodzony niedobór enzymu TPMT, związany ze szczególną wrażliwością na działanie mielosupresyjne i szybkim wystąpieniem depresji szpiku - dziedziczna mutacja genu NUDT15, zwiększająca ryzyko ciężkiej leukopenii i łysienia, zwłaszcza u pacjentów rasy azjatyckiej - niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, np. w zespole Lesch-Nyhana, w którym białaczka może być oporna na leczenie - jednoczesne leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi lub chemioterapeutykami, ze zwiększoną podatnością na ciężkie lub atypowe zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne - ryzyko hiperurykemii, hiperurykozurii i nefropatii moczanowej podczas indukcji remisji przy szybkim rozpadzie komórek - zwiększona wrażliwość na światło słoneczne i promieniowanie UV - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami mielotoksycznymi lub z radioterapią zwiększa ryzyko mielosupresji. W odróżnieniu od merkaptopuryny i azatiopryny, jednoczesne stosowanie allopurynolu w celu zahamowania powstawania kwasu moczowego nie wymaga zmiany dawkowania tioguaniny. Wiąże się to z tym, że inaktywacja tioguaniny jest w istocie niezależna od oksydazy ksantynowej i nie ulega zmianie pod wpływem zahamowania tego enzymu. Aminosalicylany – olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna – w badaniach in vitro hamują aktywność enzymu metylotransferazy tiopuryny (TPMT), dlatego wymagają ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z tioguaniną. Opisywano przypadki nadciśnienia wrotnego z guzkowym rozrostem regeneracyjnym wątroby u chorych, którzy otrzymywali tioguaninę z busulfanem. Sugerowano ponadto, że daunorubicyna może nasilać hepatotoksyczność tioguaniny. U pacjentów w immunosupresji nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego stanowi główny czynnik ograniczający dawkę; objawia się leukopenią, małopłytkowością i niedokrwistością, może być opóźnione, a wystąpić może hipoplazja szpiku. Leczenie należy przerwać przy pierwszych objawach ciężkiej mielosupresji. Ze strony przewodu pokarmowego reakcje żołądkowo-jelitowe bywają rzadsze niż przy merkaptopurynie. Toksyczność jelitowa i wątrobowa są częstsze u dorosłych niż u dzieci i bardziej prawdopodobne przy większych dawkach. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: toksyczne uszkodzenie wątroby związane z uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego występuje bardzo często, gdy tioguanina stosowana jest w leczeniu podtrzymującym lub w innych schematach długotrwałego ciągłego leczenia, co nie jest zalecane. Stosowanie ograniczają doniesienia o wątrobowej chorobie zarostowej żył (veno-occlusive disease); w większości przypadków toksyczność wątrobowa jest odwracalna po odstawieniu chemioterapii. Rzadko opisywano martwicę centralnej części zrazików wątroby, w tym u pacjentów otrzymujących chemioterapię skojarzoną, doustne środki antykoncepcyjne, duże dawki tioguaniny oraz spożywających alkohol. Objawy przedmiotowe i podmiotowe hepatotoksyczności były odwracalne po zaprzestaniu krótkotrwałego bądź długotrwałego ciągłego leczenia.

Cytostatyk o potencjalnym działaniu teratogennym, jak inne leki cytotoksyczne. W ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, należy unikać stosowania, gdy to możliwe; w każdym przypadku wymagane rozważenie stosunku ryzyka dla płodu do korzyści dla matki. Skuteczna antykoncepcja zalecana, gdy którykolwiek z partnerów otrzymuje tioguaninę. Laktacja: brak danych o przenikaniu tioguaniny lub jej metabolitów do mleka kobiecego; zaleca się rezygnację z karmienia piersią. Płodność: opisano pojedyncze przypadki spłodzenia potomstwa z wadami wrodzonymi przez mężczyzn otrzymujących skojarzoną terapię cytotoksyczną obejmującą tioguaninę.

Brak danych o wpływie tioguaniny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; na podstawie farmakologii substancji nie można przewidzieć szkodliwego oddziaływania na te czynności.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego niepełne i zmienne; średnio wchłania się ok. 30% dawki doustnej. Po podaniu doustnym największa radioaktywność we krwi występuje po 8–10 godz., a następnie stopniowo się zmniejsza. Po dawce doustnej 100 mg/m2 pc. maksymalne stężenie w osoczu (HPLC) po 2–4 godz., w zakresie 0,03–0,94 nmol/ml; stężenia mniejsze przy jednoczesnym przyjmowaniu pokarmu lub przy wymiotach. Po podaniu dożylnym: 6-tioguanina jest główną tiopuryną obecną przez przynajmniej pierwsze 8 godz.; maksymalne stężenia w osoczu 61–118 nmol/ml po dożylnym podaniu 1–1,2 g/m2 pc. Eliminacja z osocza: przebieg dwuwykładniczy (model dwukompartmentowy) z początkowym i końcowym okresem półtrwania odpowiednio 3 i 5,9 godz. Aktywacja i metabolizm: szybka wewnątrzkomórkowa aktywacja przez konwersję do nukleotydu – kwasu tioguanylowego i pochodnych fosforanowych tioguanozyny; przy powtarzanych dawkach rosnące ilości nukleotydu wbudowywane są do DNA; w krwi krążącej wykrywa się bardzo mało niezmienionej tioguaniny, natomiast okres półtrwania nukleotydu w tkankach jest wydłużony. Tioguanina jest w znacznym stopniu metabolizowana in vivo przez cztery enzymy: fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową (HG-PRT) przekształcającą tioguaninę w 6-TGMP, metabolizowany dalej przez kinazy do aktywnych nukleotydów tioguaniny (6-TGN); TPMT, przekształcający tioguaninę w nieaktywną 6-metylotioguaninę oraz 6-TGMP w nieaktywny 6-metylo-TGMP; oraz oksydazę ksantynową (XDH/XO) i oksydazę aldehydową (AO), również tworzące metabolity nieaktywne. Początkowo deaminowana przez deaminazę guaniny (GDA) do 6-tioksantyny, która staje się substratem dla kwasu 6-tiomoczowego katalizowanego przez XDH. Inaktywacja zachodzi głównie przez metylację do aminometylotiopuryny; niewielkie ilości ulegają deaminacji do tioksantyny i mogą być utleniane przez oksydazę ksantynową do kwasu tiomoczowego, jednak inaktywacja jest w istocie niezależna od oksydazy ksantynowej i nie ulega zmianie przy jej zahamowaniu. Wydalanie: z moczem niemal wyłącznie w postaci metabolitów; wykrywane są jedynie śladowe ilości niezmienionej tioguaniny. Przenikanie: nie przenika w istotnym stopniu przez barierę krew–mózg, w PMR po zwykłych dawkach klinicznych stwierdza się bardzo małe ilości; przenika przez łożysko. Dane o dystrybucji u ludzi są ograniczone; tioguanina przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego po ciągłej infuzji dożylnej w dawkach 20 mg/m2/godz. przez 24 godz. u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Farmakogenetyka: silna zależność między wariantem NUDT15 c.415C>T (R139C), powodującym utratę funkcji enzymu NUDT15, a toksycznością tiopuryn (leukopenia, łysienie); częstość wariantu jest zmienna etnicznie – 9,8% w populacji wschodnioazjatyckiej, 3,9% latynoamerykańskiej, 0,2% europejskiej, 0,0% afrykańskiej (zwiększone ryzyko u pacjentów rasy azjatyckiej); homozygoty wariantu (allele ryzyka T) mają znacznie większe ryzyko działań toksycznych niż homozygoty C, a zmniejszenie dawki może to ryzyko ograniczyć. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się analizę genotypu NUDT15 u wszystkich pacjentów, w tym dzieci i młodzieży, a decyzję o zmniejszeniu dawki podejmuje się na podstawie reakcji na leczenie i profilu genetycznego. Pacjenci z wariantami zarówno NUDT15, jak i TPMT tolerują tiopuryny znacznie gorzej niż osoby z allelami ryzyka tylko w jednym z tych genów. Ryzyko ciężkiej mielotoksyczności można też przewidywać na podstawie pomiaru aktywności metylotransferazy tiopurynowej lub stężenia nukleotydu tioguaniny. Czynność nerek i wątroby: nie zaleca się długotrwałego, ciągłego stosowania z powodu wysokiego ryzyka hepatotoksyczności.