Tiopental

Barbituran o działaniu ultrakrótkim; hamuje ośrodkowy układ nerwowy, wywołując hipnozę i znieczulenie ogólne, bez działania przeciwbólowego. Słabe właściwości analgetyczne – małe dawki mogą nawet obniżać próg bólowy. Słabe właściwości zwiotczające mięśnie – przed intubacją konieczne podanie środka zwiotczającego. Wysoka lipofilność: przenika przez barierę krew-mózg i hamuje niemal jednocześnie korę oraz obszary podkorowe; głębokość znieczulenia zależy od dawki, a efekt postępuje od kory do poziomu rdzenia przedłużonego. Po podaniu dożylnym stężenia wystarczające do utraty przytomności osiągane w mózgu w ciągu ok. 30 sekund. OUN: hamuje wzmożoną aktywność mózgu, przejawiającą się drgawkami lub uchwytną jedynie w EEG. Zależne od dawki zahamowanie ośrodka oddechowego. Zmniejsza zapotrzebowanie mózgu na tlen oraz perfuzję mózgową nawet do 45% względem stanu przytomności; zmiany te wiążą się wyraźnie z działaniem znieczulającym. W stanach zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego obniża je przez ponad 10 minut po pojedynczej dawce. Zmniejsza również ciśnienie wewnątrzgałkowe. Układ krążenia (dawka indukująca 4 mg/kg mc. u osób ze zdrowym sercem): nieznaczne zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego, wzrost częstości akcji serca o 30% i bardzo niewielki spadek maksymalnej szybkości narastania ciśnienia w lewej komorze. Umiarkowane zmniejszenie wskaźnika sercowego i objętości wyrzutowej; całkowity opór obwodowy rośnie o 10%. Perfuzja wieńcowa i zużycie tlenu w mięśniu sercowym rosną w równym stopniu, więc tętniczo-żylna różnica tlenu pozostaje praktycznie niezmieniona; zmiany hemodynamiki ogólnej i wieńcowej są znikome przy prawidłowej rezerwie wieńcowej. Inne: zmniejsza czynność nerek, natomiast duże dawki wywołują wielomocz. Hamuje wydzielanie epinefryny (adrenaliny) i redukuje działanie zwiększonej aktywności reniny w osoczu. Zwykle nie wywołuje pobudzenia, a indukcja znieczulenia przebiega łagodnie.

Indukcja znieczulenia ogólnego, z intubacją lub bez, poprzedzająca podanie innych środków znieczulających. Krótkotrwałe znieczulenie bez intubacji podczas zabiegów chirurgicznych niewymagających przygotowania do sztucznego oddychania; jako pojedynczy środek znieczulający do krótkich, ok. 15-minutowych zabiegów chirurgicznych. Uzupełnienie znieczulenia miejscowego; działanie hipnotyczne w ramach znieczulenia zrównoważonego, w skojarzeniu z innymi środkami zapewniającymi analgezję lub zwiotczenie mięśni. Opanowywanie stanów drgawkowych występujących podczas lub po znieczuleniu wziewnym, znieczuleniu miejscowym bądź z innych przyczyn. U pacjentów po zabiegach neurochirurgicznych z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym, pod warunkiem zapewnienia odpowiedniej wentylacji.

Dawka dobierana indywidualnie, zależnie od wieku, płci, masy ciała, wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia; indywidualna reakcja jest na tyle zróżnicowana, że nie da się ustalić stałego dawkowania, a dawkę dostosowuje się indywidualnie. Najbezpieczniej podawać kilka małych dawek w powolnych wstrzyknięciach. Podanie dożylne – indukcja znieczulenia ogólnego: średnio 5 mg/kg mc.; działanie utrzymuje się 6–8 min. Zwykle 100–200 mg wstrzykiwane powoli przez ok. 20 s. Pojedyncza dawka ok. 3–4 mg/kg mc. powoduje utratę przytomności w ciągu 10 s i znieczulenie trwające 3–5 min. Wg dawkowania zależnego od wieku: zdrowi dorośli 4–6 mg/kg mc.; niemowlęta i dzieci 5–7 mg/kg mc.; osoby w podeszłym wieku 2–3 mg/kg mc. Schemat u dorosłych: bolus 100–150 mg (maks. 5 mg/kg całkowitej masy ciała lub 4 mg/kg beztłuszczowej masy ciała) przez ok. 15 s, następnie w razie potrzeby kolejne 25–50 mg zależnie od odpowiedzi, po 30–60 s. Dawka próbna: zaleca się dożylne podanie niewielkiej dawki „próbnej” 25–75 mg (1–3 mL 2,5% roztworu) w celu oceny tolerancji lub nadwrażliwości, a następnie wstrzymanie podawania i obserwację reakcji przez ok. 60 s. Znieczulenie krótkotrwałe: całkowita dawka zasadniczo nie większa niż podwojona dawka indukująca (100–200 mg). Całkowita dawka do zabiegu chirurgicznego może wynosić 400–1000 mg. Maksymalnie: jednorazowo 1 g, dobowo 2 g. Można podać kilka wstrzyknięć; obserwowano zjawisko ostrej tolerancji – po pierwszej skutecznej dawce może być konieczne podanie większej dawki dla uzyskania tego samego działania; przy kolejnych dawkach należy jednak liczyć się z kumulacją substancji. Dzieci: u zdrowych dzieci po premedykacji dawka indukcyjna ulega zmniejszeniu w porównaniu z dziećmi niepremedykowanymi. Dawka indukcyjna u noworodków niepoddanych premedykacji wynosi zaledwie 3,4 mg/kg mc. Stany drgawkowe: 75–125 mg (3–5 mL 2,5% roztworu) podać natychmiast po wystąpieniu drgawek; może być konieczne podanie dodatkowych dawek dla opanowania drgawek występujących po znieczuleniu ogólnym. Po zabiegach neurochirurgicznych z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym: przerywany bolus 1,5–3 mg/kg mc. w celu zmniejszenia podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, przy zastosowaniu kontrolowanej wentylacji; stosowania w tym wskazaniu nie badano u dzieci. Podanie doodbytnicze (u dzieci) – indukcja znieczulenia: 5% lub 10% roztwór w dawce 25–40 mg/kg mc. efekt pojawia się stopniowo w ciągu 10–15 min i trwa dłużej niż po podaniu dożylnym; znieczulenie utrzymuje się 30–40 min i stopniowo ustępuje w ciągu ostatnich 10 min. Stężenia dożylne: klinicznie stosuje się 2,5% (500 mg/20 mL) i 5,0% (500 mg/10 mL lub 1000 mg/20 mL); najczęściej 2,5%, a 5% w sytuacjach wyjątkowych. Roztwór 3,4% w wodzie do wstrzykiwań jest izotoniczny; stężeń poniżej 2,0% w tym rozpuszczalniku nie stosuje się z powodu hemolizy. Substancja silnie drażni tkanki, w skrajnych przypadkach (podanie dotętnicze lub wynaczynienie) może prowadzić do zgorzeli lub martwicy, zwłaszcza przy stężeniach powyżej 5%. Zmienność dawki u dorosłych zależnie od wieku i płci opisuje wzór: Dawka (mg) = 350 + masa ciała (kg) − 2 × wiek (lata) − 50 (jeśli kobieta); dostosowania wymaga zarówno dawka, jak i szybkość iniekcji, zależnie także od stanu zdrowia, premedykacji i wcześniejszego leczenia opioidami przed indukcją. Młodsi pacjenci wymagają relatywnie większych dawek niż osoby w średnim i starszym wieku; kobiety dorosłe wymagają mniejszych dawek niż mężczyźni, a przed okresem dojrzewania zapotrzebowanie jest jednakowe dla obu płci; dawka jest zwykle proporcjonalna do masy ciała, a osoby otyłe wymagają większych dawek niż szczupłe o tej samej masie. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku z powodu spowolnienia metabolizmu należy spodziewać się nasilonego działania i odpowiednio zmniejszyć dawkę; u pacjentów powyżej 60 lat zapotrzebowanie znacznie się zmniejsza, wystarczająca może być dawka 2–2,5 mg/kg mc. W zaburzeniach czynności wątroby lub nerek dawkę zmniejsza się odpowiednio do nasilenia choroby. W zapaleniu wątroby z uszkodzeniem komórek wydalanie środka znieczulającego jest ograniczone, konieczne jest wówczas frakcjonowanie i zmniejszenie dawek. Sposób podania: dożylnie oraz doodbytniczo. Do podania dożylnego rozpuszczany w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu, następnie wstrzykiwany powoli dożylnie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - porfiria - nadwrażliwość na barbiturany - ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, przeciwbólowymi lub psychotropowymi - nadciśnienie tętnicze - wstrząs - stan astmatyczny - spodziewane trudności w utrzymaniu drożności górnych dróg oddechowych przy braku sprzętu do natychmiastowej reanimacji - wywiad trudności w wybudzeniu - przy podaniu doodbytniczym: nowotwory i choroby zapalne jelit - przy podaniu doodbytniczym: miejscowe stany zapalne lub podrażnienie odbytu - przy podaniu doodbytniczym: ciężka małopłytkowość Ostrożnie: - obturacyjna choroba układu oddechowego, w tym astma oskrzelowa - hipowolemia - ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby - niedokrwistość - niedoczynność tarczycy - ciężki zawał lub inne ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego - zaburzenia metaboliczne, w tym cukrzyca - ciężkie choroby mięśni - niemowlęta - zaawansowana choroba serca - zaburzenia endokrynologiczne, zwłaszcza nadczynność przysadki, tarczycy, nadnerczy lub trzustki - ryzyko uzależnienia jak w przypadku innych barbituranów - nadmierna premedykacja oraz choroba Addisona nasilające efekt hipnotyczny

Leki hamujące OUN: jednoczesne stosowanie z innymi środkami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (m.in. benzodiazepiny, np. midazolam) nasila działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy; midazolam wykazuje działanie synergistyczne do tiopentalu. Dotyczy to również depresji ośrodka oddechowego (opioidy) – opioidowe leki przeciwbólowe mogą potęgować depresję oddechową wywoływaną przez barbituranowe środki znieczulające, co może wymagać zmniejszenia dawki. U osób regularnie spożywających alkohol lub przyjmujących leki hamujące OUN uzyskanie znieczulenia zwykłą dawką bywa utrudnione i konieczne może być podanie dodatkowych środków znieczulających. Wypieranie z połączeń białkowych: substancje konkurujące o wiązanie z białkami osocza, takie jak sulfonamidy, mogą nasilać działanie tiopentalu i zmniejszać wymaganą dawkę indukującą. Podobnie wcześniejsze podanie kwasu acetylosalicylowego, silnie wiążącego się z białkami, nasila znieczulenie tiopentalem, a probenecyd, również silnie wiążący się z białkami, potęguje znieczulenie tiopentalem; probenecyd przedłuża działanie tiopentalu. Zmniejszenia dawki może wymagać jednoczesne stosowanie sulfafurazolu. Indukcja enzymatyczna: wielokrotne podanie w krótkich odstępach czasu może wywierać działanie indukujące na enzymy wątrobowe, przyspieszając rozpad innych leków, takich jak pochodne kumaryny, kortykosteroidy i doustne środki antykoncepcyjne, a w konsekwencji zmniejszać ich skuteczność. Ponadto tiopental zwiększa działanie toksyczne metotreksatu. Leki przeciwdepresyjne: nasilenia znieczulenia można oczekiwać u osób otrzymujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inhibitory MAO. Fenotiazyny i inne antypsychotyki: u pacjentów leczonych fenotiazynowymi lekami przeciwpsychotycznymi może wystąpić nasilone niedociśnienie. Niektóre fenotiazyny, zwłaszcza prometazyna, mogą zwiększać częstość zjawisk pobudzeniowych wywoływanych przez barbituranowe środki znieczulające; podobny efekt może wywierać cyklizyna. Leki wpływające na przewód pokarmowy: metoklopramid znacząco zmniejsza dawkę tiopentalu potrzebną do wywołania hipnozy; podobne działanie wykazuje droperydol; metoklopramid nasila efekt hipnotyczny tiopentalu. Inne: jednoczesne zastosowanie podtlenku azotu znacznie zmniejsza dawkę barbituranowego środka znieczulającego potrzebną do znieczulenia. Aminofilina wykazuje działanie antagonistyczne do tiopentalu, a diazoksyd może wywoływać niedociśnienie. Niezgodności farmaceutyczne: roztworu nie wolno mieszać ani podawać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji (poza wodą do wstrzykiwań i 0,9% roztworem chlorku sodu); wykazuje odczyn zasadowy i niezgodność z roztworami zwiększającymi objętość krwi oraz środkami wspomagającymi znieczulenie o odczynie kwaśnym, gdyż może dojść do wytrącenia osadu i zatkania kaniuli. Roztwory są niezgodne z substancjami o odczynie kwaśnym i utleniającymi, w tym z niektórymi lekami przeciwbakteryjnymi, środkami zwiotczającymi mięśnie i lekami przeciwbólowymi – do niezgodnych zalicza się m.in. amikacynę, sole benzylopenicyliny, cefapirynę, fosforan kodeiny, siarczan efedryny, cytrynian fentanylu, bromek glikopironium, siarczan morfiny, mleczan pentazocyny, edysylan proch­lorperazyny, sole suksametonium i chlorek tubokuraryny.

Reakcje nadwrażliwości: często reakcje alergiczne i rzekomoalergiczne – skurcz oskrzeli, skurcz krtani, wysypka i obrzęk skóry; bardzo rzadko ciężkie reakcje uczuleniowe ze wstrząsem anafilaktycznym oraz hemolityczna niedokrwistość na tle uczuleniowym z uszkodzeniem nerek; reakcja anafilaktyczna o częstości nieznanej. Zaburzenia psychiczne: często reakcje psychiczne w postaci euforii (ok. 10–12%) oraz marzenia senne (ok. 40%), także koszmary senne. Układ oddechowy: często hipowentylacja z krótkotrwałym bezdechem oraz czkawka podczas oddychania samodzielnego i przez maskę (2–5%, zależnie od dawki); kaszel i kichanie o częstości nieznanej. Często również depresja układu oddechowego. Zaburzenia mięśniowe: często mimowolne ruchy i drżenie mięśni. Zaburzenia naczyniowe i reakcje w miejscu podania: o częstości nieznanej ból naczynia po wstrzyknięciu dożylnym, zakrzepica, zapalenie żyły; zależnie od wielkości i miejsca wstrzyknięcia – ból nerwów po podaniu dożylnym. Często uczucie zimna i podrażnienie w miejscu podania. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: o częstości nieznanej nudności i wymioty (wywołane przez inny lek podany w skojarzeniu). Zaburzenia nerek i metaboliczne: o częstości nieznanej niewydolność nerek i wielomocz po dużych dawkach; hipokaliemia i hiperkaliemia o częstości nieznanej. Przy podaniu doodbytniczym: podrażnienie odbytu, niekontrolowane wypróżnienie, przedłużona senność, nudności, wymioty oraz niezborność ruchowa; nasilenie miejscowych działań niepożądanych rośnie wraz ze stężeniem roztworu. Dodatkowo w związku z podaniem dożylnym: wstrzyknięcie stężonych roztworów, np. 5%, może wywołać zakrzepowe zapalenie żył, a wynaczynienie może powodować martwicę tkanek, natomiast wstrzyknięcie dotętnicze wywołuje silny skurcz tętnicy z piekącym bólem, może prowadzić do przedłużonego zblednięcia przedramienia i ręki oraz zgorzeli palców. Ponadto możliwa jest depresja oddechowa, zmniejszenie rzutu serca z początkowym spadkiem ciśnienia, a przy przedawkowaniu niewydolność krążenia; mogą wystąpić zaburzenia rytmu serca. Wymioty pooperacyjne są rzadkie, może pojawić się dreszcze oraz utrzymująca się senność, splątanie i niepamięć; opisywano również ból głowy.

Dane kliniczne dotyczące ciąży ograniczone. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję; w badaniach epidemiologicznych u ludzi (narażenie w pierwszych czterech tygodniach ciąży) nie stwierdzono działania teratogennego. Przenika przez łożysko. U noworodków matek narażonych w ciąży opisywano objawy zespołu odstawiennego. Znieczulenie ogólne z użyciem tiopentalu w ciąży dopuszczalne wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności, po ocenie stosunku ryzyka do korzyści; szczególna ostrożność zwłaszcza na początku ciąży. Nie wykazano szkodliwości dla płodu w jednorazowej dawce 5 mg/kg mc. przed wydobyciem. Po podaniu w czasie porodu wymagana obserwacja noworodka ze względu na działanie hamujące ośrodek oddechowy. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka ludzkiego. Stężenia we krwi karmionego niemowlęcia mogą przewyższać stężenia u matki z powodu niedojrzałości metabolizmu. Wykrywany w mleku do 36 godzin od wstrzyknięcia i w tym czasie nie należy karmić piersią; wg innej charakterystyki karmienie należy wstrzymać przez 24 godziny od podania.

Wywiera znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Po znieczuleniu zdolność szybkiego i skutecznego reagowania na nieoczekiwane, nagłe zdarzenia może być ograniczona. Powrót do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn możliwy po 24 h od podania. Po zabiegu ambulatoryjnym nie należy prowadzić pojazdów; powrót do domu pod opieką, z bezwzględnym zakazem spożywania alkoholu. W tym okresie przeciwwskazana także obsługa urządzeń elektrycznych i maszyn oraz praca bez stabilnego punktu podparcia.

Wysoka lipofilność; po podaniu dożylnym stężenia wystarczające do utraty przytomności osiągane w mózgu w ciągu 30 sekund. Szybkie wybudzenie wynika z redystrybucji do innych tkanek, zwłaszcza tkanki tłuszczowej. Powtarzane podawanie dożylne przedłuża znieczulenie – tkanka tłuszczowa magazynuje tiopental w stężeniu 6–12-krotnie większym niż w osoczu, skąd jest powoli uwalniany. Grozi to kumulacją, dlatego po kilku wstrzyknięciach należy uwzględnić kumulację i nie przekraczać całkowitej dawki. Faza dystrybucji: utrata przytomności w ciągu ok. 10 sekund, znieczulenie 3–5 minut; w pierwszych minutach ok. 55% barbituranu ulega dystrybucji do narządów silnie ukrwionych. Po dawce 6,7 mg/kg okres półtrwania fazy dystrybucji 8,5 min, faza redystrybucji 62,7 min. Wiązanie z białkami osocza: ok. 80%. Współczynnik podziału 580; pKa 7,4. Metabolizm: głównie wątrobowy, w reakcjach utleniania i odsiarczania, w mniejszym stopniu w innych tkankach, zwłaszcza w nerkach i mózgu. Zachodzi bardzo powoli, gdyż tiopental jest tylko wolno uwalniany z magazynów lipidowych. Niemal całkowicie metabolizowany do nieczynnych metabolitów, z bardzo niewielkim odsetkiem wydalanym w postaci niezmienionej z moczem. Niewielka część ulega odsiarczeniu do pentobarbitalu, który również ma działanie nasenne. Enzymy uczestniczące w metabolizmie nie zostały w pełni poznane. Eliminacja: tiopental i nieczynne metabolity wydalane głównie przez nerki. Okres półtrwania w fazie eliminacji: 10–12 godzin u dorosłych i ok. 6 godzin u dzieci, natomiast 26–28 godzin u pacjentów otyłych oraz ciężarnych w okresie okołoporodowym. Wg innych danych 11,6 godziny, a po dożylnym podaniu pojedynczej dawki od trzech do ośmiu godzin. Z uwagi na niewielki metabolizm i powolną redystrybucję z tkanki tłuszczowej działanie rezydualne jest stosunkowo długie. Łatwo przenika przez łożysko i przenika do mleka kobiecego. Zaburzenia czynności narządów: zmniejszone dawki wymagane u osób w podeszłym wieku i w ciężkiej niewydolności wątroby. U pacjentów z niewydolnością nerek do indukcji znieczulenia wymagane są znacznie mniejsze dawki. U pacjentów z mocznicą lub marskością wątroby można spodziewać się nasilenia działania w związku ze zmianą białek osoczowych.