Tiosiarczan sodu

Antidotum (kod ATC V03AB06). Mechanizm ochrony przed ototoksycznością nie jest w pełni poznany; może obejmować zwiększenie stężenia endogennych przeciwutleniaczy, hamowanie wewnątrzkomórkowego stresu oksydacyjnego oraz bezpośrednią reakcję między cisplatyną a grupą tiolową tiosiarczanu z wytworzeniem nieaktywnych postaci platyny. Jednoczesna inkubacja tiosiarczanu z cisplatyną in vitro zmniejszała cytotoksyczność cisplatyny wobec komórek nowotworowych, natomiast opóźnione dodanie tiosiarczanu do hodowli znosiło działanie ochronne. W zatruciu cyjankami działa jako substrat oddający siarkę dla enzymu rodanazy, który katalizuje przekształcenie cyjanku w względnie nietoksyczny tiocyjanian, przyspieszając w ten sposób detoksykację cyjanku. W leczeniu zatrucia bromianami przypuszczalnie redukuje bromian do mniej toksycznego jonu bromkowego, choć dowody na to są ograniczone.

Zapobieganie ototoksyczności wywołanej chemioterapią cisplatyną; u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat z miejscowymi, niedającymi przerzutów guzami litymi.

Wyłącznie w warunkach szpitalnych, pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanego lekarza. Droga podania: dożylnie. Ze względu na hipertoniczny skład zaleca się podawanie do żyły centralnej. Zapobieganie ototoksyczności wywołanej cisplatyną: dawka określana na podstawie masy ciała i korygowana względem powierzchni ciała. Masa ciała >10 kg: 12,8 g/m2 pc. w objętości 160 mL/m2 pc.; od 5 do 10 kg: 9,6 g/m2 pc. w objętości 120 mL/m2 pc. Sposób i czas podania: 15-minutowa infuzja dożylna, 6 godzin po zakończeniu każdego podania cisplatyny, gdy cisplatyna jest podawana w infuzji nie dłużej niż przez 6 godzin. Premedykacja: w celu zmniejszenia częstości występowania nudności i wymiotów zaleca się premedykację lekami przeciwwymiotnymi. Wysoce skuteczne wielolekowe dożylne leczenie przeciwwymiotne 30 minut przed podaniem, tj. 5,5 godziny po zakończeniu wlewu cisplatyny. Czas względem cisplatyny: kluczowe znaczenie ma czas podania względem chemioterapii opartej na cisplatynie. Podanie przed upływem 6 godzin po zakończeniu wlewu cisplatyny może zmniejszyć skuteczność cisplatyny w leczeniu nowotworu; podanie po upływie ponad 6 godzin może nie być skuteczne w zapobieganiu ototoksyczności. Stosowanie tylko po wlewie cisplatyny trwającym maksymalnie 6 godzin. Nie stosować, jeżeli wlew cisplatyny trwa ponad 6 godzin lub zaplanowano kolejny wlew cisplatyny w ciągu 6 godzin. Przy podawaniu cisplatyny w kolejne dni należy zapewnić co najmniej 6-godzinną przerwę po podaniu wlewu tiosiarczanu sodu i przed podaniem kolejnego wlewu cisplatyny. Postać: gotowy do użycia roztwór do infuzji. Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagana modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest wymagana modyfikacja dawki. Przeciwwskazany u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie w wieku od urodzenia do poniżej 1. miesiąca życia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - noworodki poniżej 1. miesiąca życia z uwagi na ryzyko hipernatremii - wyjściowe stężenie sodu w surowicy >145 mmol/l przed podaniem w danym cyklu Ostrożnie: - reakcje nadwrażliwości (wysypka, tachykardia, dreszcze, duszność) - nadwrażliwość na siarczyny, obecne śladowo, mogące wywołać skurcz oskrzeli, częstsza u chorych na astmę - ryzyko przeciążenia sodem i zaburzeń elektrolitowych – konieczne monitorowanie elektrolitów i ciśnienia krwi - nasilenie nudności i wymiotów wskutek dużego ładunku sodu podanego w krótkim czasie - zaburzenia czynności nerek – większe ryzyko działań niepożądanych z powodu nerkowego wydalania - spadek GFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² – monitorowanie czynności nerek i elektrolitów - możliwy wpływ na płodność przy długotrwałej ekspozycji na kwas borowy w dawkach >0,2 mg/kg/dobę - u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie z uwagi na dużą zawartość sodu

Skojarzenie z cisplatyną: podanie dopiero po upływie 6 godzin od zakończenia wlewu cisplatyny; opóźnione podanie zapobiega potencjalnemu zmniejszeniu skuteczności przeciwnowotworowej chemioterapii na bazie cisplatyny. Nie kojarzyć, jeśli cisplatyna jest podawana we wlewie trwającym ponad 6 godzin lub jeśli kolejny wlew cisplatyny jest planowany w ciągu 6 godzin. Istotne interakcje farmakokinetyczne: mało prawdopodobne, ponieważ tiosiarczan sodu jest podawany rzadko, jedynie w skojarzeniu z cisplatyną, i jest szybko wydalany z organizmu w ciągu kilku godzin po podaniu. Wpływ na enzymy: potencjalna indukcja CYP2B6.

Poza zaburzeniami osmotycznymi tiosiarczan sodu jest stosunkowo mało toksyczny; duże dawki doustne wywierają działanie przeczyszczające. Bardzo często: wymioty (44%), nudności (23%), hipokaliemia (21%), hipernatremia (19%), hipofosfatemia (18%) oraz nadwrażliwość (11%). Zgłoszono jeden poważny przypadek nadwrażliwości, prowadzący do przerwania leczenia. Często: kwasica metaboliczna (3%); hipokalcemia (7%); nadciśnienie tętnicze (2%); niedociśnienie tętnicze (2%). Nudności i wymioty: podanie substancji wiąże się z bardzo częstym występowaniem nudności i wymiotów. Zwykle ustępują wkrótce po zakończeniu wlewu. Hipernatremia: równoważne dawki powodowały niewielki, przejściowy wzrost stężenia sodu w surowicy, niezależnie od wieku, powierzchni ciała, masy ciała, całkowitej dobowej dawki lub cyklu leczenia cisplatyną. Stężenie sodu powraca do poziomu wyjściowego w ciągu 18 godzin lub 24 godzin po podaniu. Zaburzenia elektrolitowe: po leczeniu bardzo często występuje hipofosfatemia i hipokaliemia.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone lub niedostępne; badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość po podaniu we wlewie dożylnym są niewystarczające. Z ostrożności zaleca się niestosowanie w okresie ciąży. Substancja przeznaczona wyłącznie do skojarzenia z chemioterapią opartą na cisplatynie; cisplatyny nie wolno stosować w ciąży, chyba że lekarz uzna ryzyko za klinicznie uzasadnione, a pacjentów należy poinformować o konieczności skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia cisplatyną, ponieważ wykazuje ona działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja ani jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Z ostrożności zaleca się niestosowanie w okresie karmienia piersią. Ponadto podczas chemioterapii opartej na cisplatynie karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność, a informacje z badań na zwierzętach są niewystarczające do oceny wpływu wlewu dożylnego na płodność. Wiadomo, że leczenie cisplatyną negatywnie wpływa na płodność. Zawarty kwas borowy może wpływać na płodność przy długotrwałym podawaniu w dawkach większych niż 0,2 mg/kg mc./dobę.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie/droga podania: słabo wchłaniany po podaniu doustnym, wymaga podawania dożylnego. duże dawki doustne działają przeczyszczająco. Dystrybucja: nie wiąże się z białkami osocza. jako sól nieorganiczna aniony tiosiarczanowe nie przenikają swobodnie przez błonę komórkową, dlatego objętość dystrybucji ograniczona głównie do przestrzeni pozakomórkowej, szacowana na 0,23 L/kg u dorosłych. przenikanie przez barierę krew–mózg i łożysko wydaje się nie zachodzić lub jest ograniczone. u zwierząt stwierdzono przenikanie do ślimaka. jest związkiem endogennym obecnym we wszystkich komórkach i narządach; stężenie endogenne w surowicy u dorosłych ok. 5,5 ± 1,8 µM. Metabolizm: endogenny pośredni produkt metabolizmu aminokwasów siarkowych. metabolizowany przez transferazę siarkową tiosiarczanu i reduktazę tiosiarczanu do siarczynu, który jest szybko utleniany do siarczanu. enzymy CYP nie uczestniczą w metabolizmie. aktywność obu transferaz obecna powszechnie – w erytrocytach, wątrobie, nerkach, jelicie, mięśniach i mózgu. Wpływ na CYP: in vitro induktor CYP2B6, ale nie CYP1A2 ani CYP3A4. nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 w stężeniach klinicznie istotnych. Eliminacja: wydalany drogą przesączania kłębuszkowego. >95% wydalane z moczem w ciągu pierwszych 4 h po podaniu, bez kumulacji w osoczu przy podawaniu przez 2 kolejne dni. ok. połowy dawki wykrywa się w moczu w postaci niezmienionej. klirens nerkowy porównywalny z klirensem inuliny jako miarą GFR. wydalanie z żółcią bardzo małe; klirens pozanerkowy skutkuje głównie wydalaniem siarczanów przez nerki. Okres półtrwania i stężenia: po zakończeniu infuzji dożylnej stężenie maksymalne, następnie szybki spadek; okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 50 minut, powrót do wartości sprzed dawki w ciągu 3–6 h. stężenie zmienia się proporcjonalnie do dawki; maksymalne stężenie po 15-minutowym wlewie 12,8 g/m² pc. ok. 13 mM u dzieci i dorosłych. wiek nie wpływa na stężenie maksymalne ani na następowy spadek. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów hemodializowanych całkowity klirens (poza okresem hemodializy) wynosił 2,04 ± 0,72 mL/min/kg wobec 4,11 ± 0,77 mL/min/kg u zdrowych ochotników, zasadniczo podobny do klirensu pozanerkowego u zdrowych (1,86 ± 0,45 mL/min/kg). wobec braku przesączania kłębuszkowego w hemodializie skutkuje to jedynie ok. 25% wzrostem stężenia maksymalnego i prawie 2-krotnym wzrostem całkowitej ekspozycji. przeznaczony wyłącznie do stosowania w skojarzeniu z chemioterapią opartą na cisplatynie, której stosowanie jest przeciwwskazane w istniejących zaburzeniach czynności nerek, więc bez cisplatyny nie byłby podawany u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. z uwagi na powszechne występowanie transferazy i reduktazy tiosiarczanu zmiany farmakokinetyki w niewydolności wątroby są prawdopodobnie ograniczone i bez znaczenia klinicznego.