Tiotepa

Lek przeciwnowotworowy, alkilujący; wieloczynny cytostatyk powiązany chemicznie i farmakologicznie z iperytem azotowym. Pochodna etylenoiminowa; efekt przeciwnowotworowy wynika z działania alkilującego. Działanie radiomimetyczne przypisuje się uwalnianiu rodników imin etylenowych, co – analogicznie do radioterapii – prowadzi do rozerwania wiązań DNA, m.in. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania między zasadą purynową a cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny. Właściwości mieloablacyjne i immunosupresyjne: toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki z następową ablacją szpiku podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych krwiotwórczych. Silne właściwości mieloablacyjne nasilają immunosupresję i ablację szpiku biorcy, umacniając przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi. Jako środek alkilujący wywołuje in vitro największe zahamowanie wzrostu komórek guza przy najmniejszym zwiększeniu stężenia; cechuje się brakiem toksyczności pozaszpikowej mimo zwiększania dawki powyżej dawki mielotoksycznej. Metabolit: ulega intensywnym przemianom; główny metabolit – trietylenofosforamid (TEPA) – oraz część pozostałych metabolitów wykazują aktywność cytotoksyczną i są eliminowane wolniej niż związek macierzysty.

W terapii skojarzonej z innymi lekami cytostatycznymi. Z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT) w chorobach układu krwiotwórczego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W leczeniu guzów litych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, gdy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym HPCT.

Podawanie musi być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych (HPCT). Tiotepa jest stosowana w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT. Dawkowanie zależy od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby, ustalane osobno dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży. Dorośli – autologiczny HPCT: W chorobach układu krwiotwórczego: od 125 mg/m2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, przez 2 do 4 kolejnych dni, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. W chłoniaku: od 125 do 300 mg/m2 pc./dobę w pojedynczej infuzji na dobę, przez 2 do 4 kolejnych dni, maks. łącznie 900 mg/m2 pc. W chłoniaku ośrodkowego układu nerwowego (OUN): 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, przez 2 kolejne dni, maks. łącznie 370 mg/m2 pc. W szpiczaku mnogim: od 150 mg/m2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, przez 3 kolejne dni, maks. łącznie 750 mg/m2 pc. W guzach litych: od 120 mg/m2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w jednej lub dwóch infuzjach na dobę, przez 2 do 5 kolejnych dni, maks. łącznie 800 mg/m2 pc. W raku sutka: od 120 do 250 mg/m2 pc./dobę w pojedynczej infuzji na dobę, przez 3 do 5 kolejnych dni, maks. łącznie 800 mg/m2 pc. W guzach OUN: od 125 do 250 mg/m2 pc./dobę w jednej lub dwóch infuzjach na dobę, przez 3 do 4 kolejnych dni, maks. łącznie 750 mg/m2 pc. W raku jajnika: 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, przez 2 kolejne dni, maks. łącznie 500 mg/m2 pc. W guzach zarodkowych: od 150 do 250 mg/m2 pc./dobę w pojedynczej infuzji na dobę, przez 3 kolejne dni, maks. łącznie 750 mg/m2 pc. Dorośli – allogeniczny HPCT: W chorobach układu krwiotwórczego: od 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w jednej lub dwóch infuzjach na dobę, przez 1 do 3 kolejnych dni, maks. łącznie 555 mg/m2 pc. W chłoniaku: 370 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w dwóch infuzjach na dobę, maks. łącznie 370 mg/m2 pc. W szpiczaku mnogim: 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, maks. łącznie 185 mg/m2 pc. W białaczce: od 185 do 481 mg/m2 pc./dobę w jednej lub dwóch infuzjach na dobę, przez 1 do 2 kolejnych dni, maks. łącznie 555 mg/m2 pc. W talasemii: 370 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w dwóch infuzjach na dobę, maks. łącznie 370 mg/m2 pc. Dzieci i młodzież – autologiczny HPCT: W guzach litych: od 150 mg/m2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, przez 2 do 3 kolejnych dni, maks. łącznie 1050 mg/m2 pc. W guzach OUN: od 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, przez 3 kolejne dni, maks. łącznie 1050 mg/m2 pc. Dzieci i młodzież – allogeniczny HPCT: W chorobach układu krwiotwórczego: od 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w jednej lub dwóch infuzjach na dobę, przez 1 do 3 kolejnych dni, maks. łącznie 375 mg/m2 pc. W białaczce: 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w dwóch infuzjach na dobę, maks. łącznie 250 mg/m2 pc. W talasemii: od 200 mg/m2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w dwóch infuzjach na dobę, maks. łącznie 250 mg/m2 pc. W opornej cytopenii: 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, przez 3 kolejne dni, maks. łącznie 375 mg/m2 pc. W chorobach genetycznych: 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, przez 2 kolejne dni, maks. łącznie 250 mg/m2 pc. W niedokrwistości sierpowatokrwinkowej: 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w dwóch infuzjach na dobę, maks. łącznie 250 mg/m2 pc. Szczególne grupy pacjentów: Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; ponieważ tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, w niewydolności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie zaleca się modyfikacji dawki, jednak zaleca się zachowanie ostrożności. Brak badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza z ciężką niewydolnością wątroby – nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych. U pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzono specjalnych badań, jednak w badaniach klinicznych powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne jak u pozostałych, bez potrzeby modyfikacji dawki. Sposób podawania: Tiotepa przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego; podawana przez wykwalifikowany personel w infuzji trwającej 2–4 godziny przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej. Po rekonstytucji całkowitą objętość zrekonstytuowanego roztworu przed podaniem rozcieńcza się w 500 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%), a przy dawce większej niż 500 mg – w 1000 mL. U dzieci, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, stosuje się objętość roztworu chlorku sodu 0,9% zapewniającą stężenie końcowe tiotepy między 0,5 a 1 mg/mL.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i karmienie piersią - jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze oraz szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie Ostrożnie: - wcześniejsze zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza ciężka niewydolność wątroby - stan po radioterapii przekraczającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej bądź po przeszczepie komórek macierzystych, z uwagi na zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych - rozpoznane choroby serca, z monitorowaniem czynności serca - choroby nerek, z okresowym monitorowaniem czynności nerek - jednoczesne stosowanie z innymi lekami cytotoksycznymi o działaniu płucnym (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) - wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego, z ryzykiem ciężkich reakcji toksycznych (encefalopatia) - jednoczesne stosowanie z żywymi atenuowanymi szczepionkami (poza szczepionką przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną - równoczesne stosowanie z cyklofosfamidem w tym samym schemacie kondycjonującym, gdyż tiotepę należy podać po zakończeniu jego infuzji - jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP2B6 lub CYP3A4

Szczepienia: żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać w trakcie leczenia immunosupresyjnym chemioterapeutykiem – pomiędzy zakończeniem terapii a szczepieniem musi upłynąć co najmniej trzy miesiące. Bezwzględnie przeciwwskazane jest jednoczesne podanie szczepionki przeciw żółtej febrze ze względu na ryzyko śmiertelnej choroby ogólnoustrojowej wywołanej szczepieniem. Nie zaleca się także żywych szczepionek atenuowanych (poza szczepionką przeciw żółtej febrze) z uwagi na ryzyko choroby ogólnoustrojowej mogącej zakończyć się zgonem – ryzyko rośnie u chorych już immunosupresyjnych z powodu choroby podstawowej; w miarę możliwości należy zastosować szczepionkę inaktywowaną (poliomyelitis). Metabolizm i cytochrom P450: tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Inhibitory CYP2B6 (klopidogrel, tyklopidyna) lub CYP3A4 (azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna – oraz inhibitory proteazy) mogą zwiększać stężenie tiotepy w osoczu i zmniejszać stężenie czynnego metabolitu TEPA. Induktory cytochromu P450 (ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) mogą nasilać metabolizm tiotepy i podwyższać stężenie jej czynnego metabolitu. Podczas jednoczesnego stosowania wskazane jest ścisłe monitorowanie stanu klinicznego. Tiotepa jako inhibitor: jako słaby inhibitor CYP2B6 może zwiększać stężenia substancji metabolizowanych przez ten izoenzym, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. Ponieważ CYP2B6 przekształca cyklofosfamid do czynnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), jednoczesne stosowanie tiotepy może obniżać stężenie czynnego 4-OHCP. Cyklofosfamid: tiotepy nie wolno podawać równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba znajdują się w tym samym schemacie kondycjonującym – tiotepę należy podawać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu. Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek wskutek zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez lek cytotoksyczny lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności leku cytotoksycznego w wyniku nasilenia jego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Leki mielosupresyjne: łączne stosowanie z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko hematologicznych działań niepożądanych z powodu nakładania się profilów toksyczności. Sukcynylocholina: alkilujące chemioterapeutyki, w tym tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy osoczowej o 35–70%, przez co działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut. Doustne leki przeciwzakrzepowe: w chorobie nowotworowej, wobec podwyższonego ryzyka zakrzepicy, często stosuje się leki przeciwzakrzepowe; ze względu na dużą zmienność osobniczą krzepnięcia i możliwe interakcje między doustnymi antykoagulantami a chemioterapeutykami należy częściej oznaczać wskaźnik INR.

Profil bezpieczeństwa dotyczy stosowania w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych. Ciężka toksyczność hematologiczna, wątrobowa i oddechowa uznawana jest za spodziewany skutek kondycjonowania i samego procesu przeszczepu. Zakażenia oraz choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), choć nie związane bezpośrednio z leczeniem, stanowiły główne przyczyny chorobowości i śmiertelności, zwłaszcza po allogenicznym przeszczepieniu. Do najczęstszych działań należą: zakażenia, cytopenia, ostra i przewlekła GVHD, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego oraz zapalenie błon śluzowych. Leukoencefalopatia (częstość nieznana): u dorosłych, młodzieży i dzieci wcześniej wielokrotnie leczonych chemioterapią, w tym metotreksatem, oraz radioterapią, po tiotepie opisywano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach śmiertelne. Dorośli. Zakażenia: bardzo często – zwiększona podatność na zakażenia, posocznica; niezbyt często – zespół wstrząsu toksycznego. Nowotwory: często – wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem. Krew i układ chłonny: bardzo często – leukopenia, trombocytopenia, neutropenia z gorączką, niedokrwistość, pancytopenia, granulocytopenia. Układ immunologiczny: bardzo często – ostra i przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi; często – nadwrażliwość. Zaburzenia endokrynologiczne: często – niedoczynność przysadki mózgowej. Metabolizm: bardzo często – jadłowstręt, zmniejszony apetyt, hiperglikemia. Zaburzenia psychiczne: bardzo często – stan splątania, zaburzenia stanu psychicznego; często – niepokój; niezbyt często – majaczenie, nerwowość, omamy, pobudzenie. Układ nerwowy: bardzo często – zawroty głowy, ból głowy, niewyraźne widzenie, encefalopatia, drgawki, zaburzenia czucia; często – tętniak wewnątrzczaszkowy, zaburzenia pozapiramidowe, zaburzenia funkcji poznawczych, krwotok mózgowy. Oko: bardzo często – zapalenie spojówek; często – zaćma. Ponadto po zastosowaniu tiotepy w postaci kropli do oczu obserwowano odbarwienie skóry okolicy oczodołowej. Ucho i błędnik: bardzo często – osłabienie słuchu, ototoksyczność, szumy uszne. Serce: bardzo często – zaburzenia rytmu serca; często – tachykardia, niewydolność serca; niezbyt często – kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego. Naczynia: bardzo często – obrzęk limfatyczny, nadciśnienie tętnicze; często – krwotok, zator. Układ oddechowy: bardzo często – idiopatyczne zapalenie płuc, krwawienia z nosa; często – obrzęk płuc, kaszel, zapalenie pęcherzyków płucnych; niezbyt często – niedotlenienie. Żołądek i jelita: bardzo często – nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie przełyku, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie jelit i zapalenie jelita grubego; często – zaparcie, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit; niezbyt często – owrzodzenie przewodu pokarmowego. Wątroba i drogi żółciowe: bardzo często – choroba zarostowa żył wątrobowych, powiększenie wątroby, żółtaczka. Skóra: bardzo często – wysypka, świąd, łysienie; często – rumień; niezbyt często – zaburzenia pigmentacji, erytrodermia łuszczycowa; częstość nieznana – ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka. Układ mięśniowo-szkieletowy: bardzo często – ból pleców, ból mięśni, ból stawów. Nerki i drogi moczowe: bardzo często – krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego; często – problemy z oddawaniem moczu, oliguria, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz. Układ rozrodczy: bardzo często – brak plemników w ejakulacie, brak miesiączki, krwawienie z macicy; często – objawy menopauzalne, niepłodność u kobiet i u mężczyzn. Zaburzenia ogólne: bardzo często – gorączka, osłabienie, dreszcze, obrzęki uogólnione, stan zapalny i ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie błon śluzowych; często – niewydolność wielonarządowa, ból. Badania diagnostyczne: bardzo często – zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywności aminotransferaz oraz amylazy we krwi; często – zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika, aktywności gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i aminotransferazy asparaginianowej. Dzieci i młodzież. Profil zbliżony, z odrębnościami. Zakażenia: bardzo często – zwiększona podatność na zakażenia, posocznica; często – plamica małopłytkowa. Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo często – niedoczynność przysadki mózgowej, niedorozwój gonad, niedoczynność tarczycy. Układ nerwowy: bardzo często – ból głowy, encefalopatia, drgawki, krwotok mózgowy, zaburzenia pamięci, niedowład; często – ataksja; częstość nieznana – leukoencefalopatia. Serce: bardzo często – zatrzymanie akcji serca; często – niewydolność sercowo-naczyniowa, niewydolność serca. Naczynia: bardzo często – krwotok; często – nadciśnienie tętnicze. Układ oddechowy: bardzo często – zapalenie pęcherzyków płucnych; często – idiopatyczne zapalenie płuc, krwotok płucny, obrzęk płuc, krwawienia z nosa, niedotlenienie, zatrzymanie oddychania; częstość nieznana – tętnicze nadciśnienie płucne. Wątroba: bardzo często – choroba zarostowa żył wątrobowych; często – niewydolność wątroby. Układ mięśniowo-szkieletowy: bardzo często – zahamowanie wzrostu. Nerki i drogi moczowe: bardzo często – zaburzenia pęcherza moczowego; często – niewydolność nerek, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Ponadto profil farmakologiczny leku alkilującego niesie ryzyko innych działań. Zahamowanie czynności szpiku kostnego może być opóźnione – nadir liczby leukocytów i płytek może wystąpić do 30 dni po zakończeniu terapii; opisywano je zarówno po podaniu dopęcherzowym, jak i pozajelitowym, niekiedy przedłużone lub śmiertelne. Występować mogą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmęczenie, osłabienie, ból i zawroty głowy, reakcje nadwrażliwości, niewyraźne widzenie i zapalenie spojówek; zgłaszano także brak miesiączki i upośledzenie płodności. Po wkropleniu dopęcherzowym może dojść do miejscowego podrażnienia, a rzadko do jawnego chemicznego lub krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. Jako lek alkilujący tiotepa jest potencjalnie mutagenna, teratogenna i rakotwórcza.

Przeciwwskazana w okresie ciąży; brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego; z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni dopuścić do poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz – wg jednej z charakterystyk przez przynajmniej 3 miesiące po jego zakończeniu, a wg innej przez rok po jego zakończeniu. Płodność: podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia.

Substancja czynna wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego niepewne; niestała kwasowość wyklucza doustne podawanie tiotepy. Zmienne wchłanianie także po podaniu domięśniowym; absorpcja z przewodu pokarmowego niepełna i niepewna, częściowo zachodzi też przez błony surowicze, takie jak pęcherz moczowy i opłucna. Dystrybucja: substancja o wysokiej lipofilności; po podaniu dożylnym stężenia w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji duża, od 40,8 L/m² do 75 L/m², odpowiadająca dystrybucji w całkowitej wodzie organizmu i niezależna od dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza 70–90%; nieistotne wiązanie z gamaglobulinami i minimalne z albuminami (10–30%). Ekspozycja OUN niemal równa osoczowej (średni stosunek AUC w OUN do AUC w osoczu 0,93), a stężenia TEPA w OUN i osoczu przewyższają stężenia związku macierzystego. Metabolizm wątrobowy szybki i intensywny; metabolity wykrywane w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Ulega desulfuryzacji oksydacyjnej przez cytochrom P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Metabolity są czynnymi środkami alkilującymi, lecz ich rola w aktywności przeciwnowotworowej pozostaje niewyjaśniona. Metabolit pierwotny TEPA i część pozostałych metabolitów wykazują aktywność cytotoksyczną i są eliminowane wolniej niż związek macierzysty. Łączna ilość wydalonej tiotepy i wykrytych metabolitów odpowiada 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co wskazuje na obecność innych metabolitów alkilujących. Eliminacja: całkowity klirens 11,4–23,2 L/h/m²; okres półtrwania 1,5–4,1 godziny. Po podaniu dożylnym szybko usuwana z osocza, z okresem półtrwania w fazie eliminacji ok. 2,4 godziny. Metabolity – TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy – wydalane z moczem; wydalanie tiotepy i TEPA niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie z moczu: 0,5% dla niezmienionej tiotepy i monochlorotepa oraz 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego przy dużych dawkach. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka dużych dawek u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od tej u dzieci otrzymujących 75 mg/m² pc. ani u dorosłych otrzymujących podobne dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Zaburzenia czynności wątroby: nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy. Zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z uprzednim upośledzeniem czynności wątroby, nerek lub szpiku kostnego.