Tlenek azotu

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na układ oddechowy; kod ATC R07AX01. Anestetyk podawany wziewnie; słaby środek znieczulający o wartości minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) 110%, o silnych właściwościach przeciwbólowych, wywołujący jednak niewielkie zwiotczenie mięśni. Endogenny mediator: tlenek azotu to naturalny związek wytwarzany przez wiele komórek organizmu; rozluźnia mięśnie gładkie naczyń poprzez wiązanie z grupą hemową cytozolowej cyklazy guanylanowej, co aktywuje ten enzym i zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cyklicznego guanozyno-3′,5′-monofosforanu (cGMP), prowadząc do rozszerzenia naczyń. Działanie wziewne: podawany wziewnie selektywnie rozszerza naczynia płucne przy zminimalizowaniu wpływu na układ krążenia. Selektywność płucna wynika z szybkiej inaktywacji w reakcji z grupami hemowymi, a średni okres istnienia cząsteczki in vivo wynosi zaledwie kilka sekund. Wpływ na natlenienie: zwiększa ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej (PaO2) przez rozszerzanie naczyń w lepiej wentylowanych obszarach płuc, przemieszczając przepływ krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) do obszarów o prawidłowym V/Q. Zmniejsza płucny opór naczyniowy i poprawia natlenienie krwi w różnych stanach patologicznych; działanie farmakodynamiczne w obrębie płuc występuje już przy stężeniu 1 ppm w drogach oddechowych. Reaktywność chemiczna: wchodzi w reakcję z tlenem, tworząc dwutlenek azotu; posiada niesparowany elektron, co czyni cząsteczkę chemicznie czynną. W tkance biologicznej może tworzyć z ponadtlenkiem nietrwały nadtlenoazotyn, mogący uszkadzać tkankę w dalszych reakcjach utleniania-redukcji, oraz wykazuje powinowactwo do metaloprotein i reaguje z grupami SH białkowych związków nitrozowych; kliniczne znaczenie tej reaktywności w tkance nie jest znane. Farmakokinetyka: szybko wchłania się po inhalacji; współczynnik podziału krew/gaz jest niski, a większość wdychanego gazu jest szybko wydalana w postaci niezmienionej przez płuca, przy czym niewielkie ilości dyfundują przez skórę.

Stosowany wraz ze wspomaganiem oddychania i innymi odpowiednimi lekami. Noworodki urodzone ≥34 tygodnia ciąży z hipoksyjną niewydolnością oddechową związaną z potwierdzonym klinicznie lub echokardiograficznie nadciśnieniem płucnym – w celu poprawy utlenowania i zmniejszenia konieczności zastosowania pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO). Okołooperacyjne i pooperacyjne nadciśnienie płucne u dorosłych oraz noworodków, niemowląt i małych dzieci, dzieci i młodzieży w wieku 0–17 lat, w związku z operacją serca – w celu wybiórczego obniżenia ciśnienia w tętnicy płucnej oraz poprawy czynności prawej komory serca i utlenowania krwi.

Podanie dotchawicze i dooskrzelowe, drogą mechanicznej wentylacji po rozcieńczeniu mieszaniną tlenu i powietrza, przy użyciu zestawu inhalacyjnego do tlenku azotu, posiadającego certyfikat CE. Przetrwałe nadciśnienie płucne noworodków (PPHN): maksymalna zalecana dawka wynosi 20 ppm i nie należy jej przekraczać – dla noworodków po 34. tygodniu wieku ciążowego. W głównych badaniach klinicznych dawka początkowa wynosiła 20 ppm. Rozpoczynając możliwie jak najwcześniej, w ciągu pierwszych 4–24 godzin leczenia, dawkę stopniowo zmniejsza się do 5 ppm, pod warunkiem, że w przypadku zastosowania mniejszej dawki utlenowanie krwi tętniczej jest odpowiednie. Leczenie kontynuuje się dawką 5 ppm, do uzyskania takiej poprawy utlenowania u noworodka, że FiO2 spadnie do właściwego poziomu; po odstawieniu, jeśli FiO2 wzrasta o >20%, wznawia się podawanie w dawce 5 ppm. Przerwanie leczenia rozważa się ponownie po 12–24 godzinach. Noworodki, u których nie udaje się odstawić leku po czterech dniach, poddaje się dokładnym badaniom diagnostycznym w celu wykrycia innych schorzeń. Nadciśnienie płucne związane z operacją serca: leczenie prowadzi się wyłącznie po zoptymalizowaniu leczenia konserwatywnego. Dawkę dostosowuje się do stanu klinicznego (nasilenie nadciśnienia w tętnicy płucnej) i grupy wiekowej (noworodki, dzieci i dorośli). Dzieci i młodzież w wieku 0–17 lat: dawka początkowa wynosi 10 ppm; może zostać zwiększona do 20 ppm, jeśli niższa dawka nie pozwoliła osiągnąć wystarczających efektów klinicznych; podaje się najniższą skuteczną dawkę i zmniejsza ją do 5 ppm pod warunkiem, że ciśnienie w tętnicy płucnej oraz ustrojowa oksygenacja tętnicza pozostaną właściwe przy mniejszej dawce. Dane kliniczne uzasadniające sugerowaną dawkę w przedziale wiekowym 12–17 lat są ograniczone. Dorośli: dawka początkowa wynosi 20 ppm; może być zwiększona do 40 ppm, jeśli mniejsza dawka nie pozwoliła osiągnąć wystarczających efektów klinicznych; podaje się najmniejszą skuteczną dawkę i zmniejsza ją do 5 ppm pod warunkiem, że ciśnienie w tętnicy płucnej oraz ustrojowa oksygenacja tętnicza pozostaną właściwe przy mniejszej dawce. Jedna z charakterystyk podaje dla nadciśnienia okołooperacyjnego wspólny schemat niezależnie od wieku: dawka początkowa 20 ppm, stopniowo dostosowywana do najmniejszej skutecznej dawki, a tylko w wyjątkowych sytuacjach zwiększana powyżej 20 ppm do maksymalnie 40 ppm. Kinetyka odpowiedzi: działania wdychanego tlenku azotu są szybkie, zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawa oksygenacji są widoczne w ciągu 5–20 minut. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach. Przerwanie leczenia rozważa się, jeśli po 30-minutowej terapii próbnej nie zostaną zaobserwowane korzystne efekty fizjologiczne. Czas i moment leczenia: leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie w okresie okołooperacyjnym w celu obniżenia ciśnienia płucnego; w badaniach klinicznych zwykle rozpoczynano je przed odłączeniem krążenia pozaustrojowego. Podawano przez okres do 7 dni w warunkach okołooperacyjnych, ale często czas leczenia wynosił 24–48 godzin. Odstawianie: próbę odstawienia podejmuje się niezwłocznie po ustaleniu się hemodynamiki, w połączeniu z odłączeniem od wentylatora i odstawieniem leków inotropowych. Wycofywanie terapii prowadzi się stopniowo – dawkę zmniejsza się do 1 ppm przez 30 minut przy ścisłej obserwacji ciśnienia ustrojowego i centralnego, a następnie odstawia. Próby odstawienia ponawia się co najmniej co 12 godzin, gdy stan pacjenta jest stabilny przy małej dawce. Zbyt gwałtowne odstawienie niesie ryzyko ponownego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z następczą niestabilnością krążeniową. Populacje szczególne: brak danych dotyczących dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bądź wątroby lub w podeszłym wieku – wymagana ostrożność przy podejmowaniu decyzji o leczeniu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u wcześniaków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży nie zostały ustalone i nie można określić dawkowania. Podawanie i bezpieczeństwo dawki: bezpośrednie podanie dotchawicze nierozcieńczonego produktu jest przeciwwskazane z powodu ryzyka miejscowych zmian chorobowych w błonie śluzowej wskutek kontaktu z dużym stężeniem. Stężenie wdychane musi być stale mierzone w ramieniu wdechowym układu blisko pacjenta. System alarmowy nastawia się na ± 2 ppm od zaleconej dawki, 1 ppm dla NO2 oraz ± 0,05 dla FiO2. Stężenie NO2 utrzymuje się możliwie najniższe; jeśli przekracza 0,5 ppm, zmniejsza się dawkę i (lub) FiO2. Monitorowanie methemoglobiny: w porównaniu z dorosłymi noworodki i niemowlęta mają mniejszą aktywność reduktazy MetHb. Pomiar stężenia methemoglobiny wykonuje się w ciągu godziny od rozpoczęcia terapii, analizatorem odróżniającym methemoglobinę od hemoglobiny płodowej. Jeśli stężenie MetHb przekracza 2,5%, dawkę zmniejsza się; jeśli przekracza 5%, leczenie wstrzymuje się oraz rozważa produkty redukujące, takie jak błękit metylenowy. Dla pewności zaleca się przeprowadzać pomiar stężenia methemoglobiny raz na dobę lub co dwa dni.

Bezwzględne przeciwwskazania: - noworodki z przeciekiem prawo-lewym lub istotnym przeciekiem lewo-prawym - wrodzony lub nabyty niedobór reduktazy methemoglobiny (MetHb) lub dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) Ostrożnie: - ubytki w przegrodach międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej z uwagi na nasilenie przecieku lewo-prawego, oraz zaburzenia czynności lewej komory grożące niewydolnością serca i obrzękiem płuc - upośledzona czynność lewej komory oraz podwyższone wyjściowo ciśnienie zaklinowania (PCWP), z uwagi na ryzyko niewydolności serca i obrzęku płuc - złożone wady serca, w których wysokie ciśnienie w tętnicy płucnej ma znaczenie dla podtrzymania krążenia - zaburzenia czynności lub liczebności płytek krwi, niskie stężenie czynnika krzepnięcia oraz leczenie przeciwzakrzepowe, ze względu na możliwe wydłużenie czasu krzepnięcia - choroba zarostowa żył płucnych, z ryzykiem zagrażającego życiu obrzęku płuc - wrodzona przepuklina przeponowa, gdzie nie wykazano skuteczności leczenia

Donory tlenku azotu: produkt może mieć addytywny wpływ na ryzyko występowania methemoglobinemii podczas podawania z substancjami będącymi donorami tlenku azotu, takimi jak nitroprusydek sodowy i nitrogliceryna. Podobnie substancje o znanej zdolności do zwiększania stężenia methemoglobiny: zwiększone ryzyko tworzenia się methemoglobiny zachodzi wówczas, gdy jednocześnie z tlenkiem azotu podaje się substancje o znanej zdolności do zwiększania stężenia methemoglobiny (np. azotany alkilowe i sulfonamidy). Substancje, o których wiadomo, że zwiększają stężenie methemoglobiny, należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas terapii tlenkiem azotu stosowanym wziewnie. Dotyczy to również prylokainy: podana doustnie, parenteralnie lub miejscowo może powodować wystąpienie methemoglobinemii, stąd ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych zawierających prylokainę. Leki rozszerzające naczynia: skojarzone stosowanie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia (np. syldenafilem) nie było obszernie badane; dostępne dane sugerują addytywny wpływ na krążenie centralne, ciśnienie w tętnicy płucnej oraz pracę prawej komory serca. Podczas podawania wdychanego tlenku azotu jednocześnie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, działającymi za pośrednictwem układów cGMP lub cAMP, należy zachować ostrożność. Na podstawie istniejących danych nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu hipoksyjnej niewydolności oddechowej. Obserwowano występowanie działań synergistycznych w przypadku równoczesnego podawania z lekami powodującymi skurcz naczyń krwionośnych (almitryna, fenylefryna), prostacyklinami i inhibitorami fosfodiesterazy, jednak bez nasilenia działań niepożądanych. Bez obserwowanych interakcji: tlenek azotu stosowano bezpiecznie wraz z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, steroidami, surfaktantem oraz wentylacją wysokiej częstotliwości. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że tlenek i dwutlenek azotu mogą wchodzić w reakcje chemiczne z surfaktantami i ich białkami, lecz nie istnieją dowody na konsekwencje kliniczne takich reakcji. W badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych długoterminowemu leczeniu ambulatoryjnemu nie stwierdzono interakcji z żywnością. Reakcja z tlenem: w obecności tlenu tlenek azotu szybko się utlenia tworząc pochodne działające toksycznie na nabłonek oskrzeli i błonę pęcherzykowo-włośniczkową. Dwutlenek azotu (NO2) jest głównym produktem reakcji i może powodować stan zapalny i uszkodzenia w obrębie dróg oddechowych.

Najczęstszym powikłaniem klinicznego stosowania wziewnego jest nawrót schorzenia; nagłe przerwanie podawania wziewnego może doprowadzić do nawrotu schorzenia, zmniejszenia utlenowania oraz wzrostu ciśnienia centralnego i dalszego zmniejszenia ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Nawrót schorzenia to najczęstsza reakcja niepożądana związana z klinicznym stosowaniem podawanego drogą wziewną; może wystąpić zarówno na początku, jak i pod koniec okresu leczenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często trombocytopenia; niezbyt często methemoglobinemia. Leczenie tlenkiem azotu podawanym wziewnie może spowodować zwiększenie stężenia methemoglobiny. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często niedodma; częstość nieznana hipoksja, duszność, dyskomfort w klatce piersiowej, suchość w gardle. Zaburzenia serca: częstość nieznana bradykardia (po nagłym przerwaniu leczenia). Zaburzenia układu nerwowego: częstość nieznana ból głowy, zawroty głowy. Część działań niepożądanych rozpoznano po wprowadzeniu produktu do obrotu u pracowników służby zdrowia po przypadkowej ekspozycji. Po nagłym przerwaniu długotrwałego podawania – reakcje z odbicia: opisywano gwałtowne reakcje nawrotowe, takie jak nasilone zwężenie naczyń krwionośnych płuc i hipoksja po nagłym przerwaniu leczenia tlenkiem azotu podawanym wziewnie, prowadzące do zapaści sercowo-naczyniowej. Przerwanie leczenia wziewnego po długotrwałej inhalacji wiąże się u wszystkich pacjentów z przejściowym nadciśnieniem płucnym, utrzymującym się około jednej godziny. Zaobserwowano w warunkach klinicznych, że po 10–30 godzinach leczenia jego nagłe przerwanie powoduje efekt z odbicia u około 75% pacjentów ze zmianami w wymianie gazowej w płucach i różnym poziomie desaturacji jako głównymi skutkami. U jednej trzeciej pacjentów dochodzi do niestabilności hemodynamicznej, przy czym obniżenie PaO2 jest tym większe, im większa była dawka. Głównymi powikłaniami po zastosowaniu jako środka znieczulającego są powikłania spowodowane różnego stopnia hipoksją. Długotrwałe stosowanie prowadziło do niedokrwistości megaloblastycznej i neuropatii obwodowej; może też wystąpić zahamowanie wytwarzania krwinek białych. Istnieje ryzyko wzrostu ciśnienia i objętości wskutek dyfuzji do jam ciała zawierających powietrze. Rzadko opisywano hipertermię złośliwą. Mechanizm hematologiczny wynika z interakcji z witaminą B12: blokada reakcji transmetylacji, dla której witamina B12 jest koenzymem, prowadzi do zubożenia metioniny i tetrahydrofolianu. Zakłócenie syntezy DNA hamuje wytwarzanie w szpiku zarówno leukocytów, jak i erytrocytów; zmiany megaloblastyczne szpiku oraz upośledzone wytwarzanie granulocytów stwierdza się przy ekspozycji na stężenia anestetyczne przez 24 godziny. Przy dłuższej ekspozycji rozwija się leukopenia, a ekspozycja przez 4 dni lub dłużej może prowadzić do agranulocytozy. Neurologiczne następstwa: zaburzenia neurologiczne (głównie mieloneuropatie i neuropatie) występowały u osób przewlekle nadużywających, a podobne skutki notowano po wielokrotnym stosowaniu u pacjentów hospitalizowanych; przypisuje się je wywołanemu niedoborowi metioniny. Opisano również psychozę reagującą na leczenie witaminą B12 u osoby nadużywającej; u pacjentów z nierozpoznanym subklinicznym niedoborem witaminy B12 po pojedynczej ekspozycji do znieczulenia występowały objawy neurologiczne, w tym odpowiadające podostremu zwyrodnieniu sznurów rdzenia kręgowego.

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży; potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Badania na zwierzętach nie dostarczyły wystarczających danych dotyczących toksyczności reprodukcyjnej. Można jednak oczekiwać działania szkodliwego, ponieważ methemoglobina jest uważana za niebezpieczną dla płodu, a tlenek azotu wykazuje potencjał genotoksyczny – powoduje zmiany strukturalne DNA. Nie należy stosować w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga takiego leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt; podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn nieistotny.

Szybko wchłaniany po inhalacji; współczynnik podziału krew/gaz jest niski, większość wdychanego tlenku azotu jest szybko eliminowana w postaci niezmienionej przez płuca, a niewielkie ilości dyfundują przez skórę. Po wchłonięciu układowym: większość przechodzi przez łoże włośniczkowe, gdzie łączy się z hemoglobiną wysyconą tlenem w 60–100%; przy tym poziomie wysycenia wiąże się przede wszystkim z oksyhemoglobiną, tworząc methemoglobinę i azotany. Przy niskim wysyceniu tlenem może łączyć się z deoksyhemoglobiną, tworząc przejściowo nitrozylohemoglobinę, która pod wpływem tlenu jest przekształcana do tlenków azotu i methemoglobiny. W krążeniu płucnym może łączyć się z tlenem i wodą, tworząc odpowiednio dwutlenek azotu i azotyn, które reagują z oksyhemoglobiną, dając methemoglobinę i azotan. Głównymi końcowymi produktami przemian docierającymi do krążenia ogólnoustrojowego są methemoglobina i azotany. Methemoglobina: jej powstawanie zależy od czasu narażenia i stężenia tlenku azotu; stężenie zwiększa się w ciągu pierwszych 8 godzin leczenia. Średnie stężenie methemoglobiny utrzymywało się poniżej 1% w grupie placebo oraz przy dawkach 5 ppm i 20 ppm, a sięgało ok. 5% przy dawce 80 ppm. Stężenie > 7% występowało wyłącznie przy dawce 80 ppm, u 35% grupy. Średni czas do wystąpienia maksymalnego stężenia methemoglobiny wynosił 10 ± 9 (SD) godz. (mediana 8 godz.) u 13 pacjentów, a u jednego stężenie nie przekroczyło 7% do 40. godziny. Eliminacja: azotan jest głównym metabolitem wydalanym z moczem, stanowiącym > 70% podanej wziewnie dawki. Azotan usuwany jest z osocza przez nerki z szybkością podobną do przesączania kłębuszkowego.