Tofacytynib

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów kinazy janusowej (JAK). Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Wykazuje wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną większą od receptorów cytokin przesyłających sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej. Działanie farmakodynamiczne: leczenie tofacytynibem przez maksymalnie 6 miesięcy powodowało zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących komórek NK CD16/56+, z maksymalnym zmniejszeniem po około 8–10 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół cofały się po 2–6 tygodniach od przerwania leczenia. Powodował także zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B, natomiast zmiany w liczbie limfocytów T i ich subpopulacji (CD3+, CD4+, CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana ok. 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się odpowiednio o 28% i 27% (mediana), liczba komórek NK CD16/56+ wzrastała o 73% (mediana), a liczba komórek B CD19+ nie ulegała dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6 miesięcy były niewielkie i niezależne od dawki, co wskazuje na brak tłumienia ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia CRP w surowicy, utrzymujące się przez cały okres dawkowania i nieustępujące całkowicie w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia, co sugeruje przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu z biologicznym okresem półtrwania.

Reumatoidalne zapalenie stawów: w skojarzeniu z metotreksatem w aktywnym RZS o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją jednego lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD); w monoterapii przy nietolerancji metotreksatu lub gdy leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Łuszczycowe zapalenie stawów: w skojarzeniu z metotreksatem w aktywnym ŁZS u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją wcześniejszego leczenia DMARD. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: aktywna postać ZZSK u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe leczenie. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: aktywna postać WZJG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub biologicznego. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów: aktywna postać MIZS (zapalenie wielostawowe z czynnikiem reumatoidalnym RF+ lub bez RF- oraz rozszerzające zapalenie nielicznostawowe) i młodzieńcze łuszczycowe zapalenie stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych z niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie DMARD; w skojarzeniu z metotreksatem lub w monoterapii przy nietolerancji MTX lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna gruźlica, ciężkie zakażenia (posocznica) lub zakażenia oportunistyczne - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciąża i laktacja Ostrożnie: - wiek 65 lat i starszy, z uwagi na zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, zawału mięśnia sercowego, nowotworów złośliwych oraz zgonu - miażdżyca sercowo-naczyniowa w wywiadzie lub inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, palenie tytoniu obecnie lub długotrwale w przeszłości - czynniki ryzyka nowotworu złośliwego, w tym obecny lub przebyty nowotwór złośliwy inny niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry - zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich - ryzyko zakrzepu naczyń żylnych siatkówki - jednoczesne stosowanie kortykosteroidów, zwiększające podatność na zakażenia - cukrzyca, z uwagi na częstsze występowanie zakażeń - nawracające zakażenia, ciężkie lub oportunistyczne zakażenia w wywiadzie, pobyt lub podróże po terenach endemicznych grzybic oraz choroby współistniejące predysponujące do zakażeń - wcześniejsze narażenie na gruźlicę lub pobyt na terenach jej endemicznego występowania - dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C - przewlekłe choroby płuc w wywiadzie - pochodzenie azjatyckie, z uwagi na większe ryzyko śródmiąższowej choroby płuc - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, zwłaszcza przy zapaleniu uchyłków w wywiadzie oraz jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych - czynniki ryzyka złamań, w tym podeszły wiek, płeć żeńska oraz stosowanie kortykosteroidów - zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT lub AspAT), zwłaszcza przy jednoczesnym leczeniu hepatotoksycznym, jak metotreksat - potwierdzona liczba limfocytów poniżej 750 komórek/mm3 - bezwzględna liczba neutrofili poniżej 1000 komórek/mm3 u dorosłych oraz poniżej 1200 komórek/mm3 u dzieci - stężenie hemoglobiny poniżej 9 g/dl u dorosłych oraz poniżej 10 g/dl u dzieci - leczenie przeciwcukrzycowe, z uwagi na ryzyko hipoglikemii wymagającej dostosowania dawki - jednoczesne podawanie żywych szczepionek - ciężkie zwężenie światła przewodu pokarmowego (patologiczne lub jatrogenne) przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu - jednoczesne stosowanie leków biologicznych oraz silnych immunosupresantów

Metabolizm przez CYP3A4 stanowi podstawę interakcji – możliwe są interakcje z lekami hamującymi lub indukującymi izoenzym CYP3A4. Inhibitory: ekspozycja na tofacytynib zwiększa się przy jednoczesnym podawaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub leków wywołujących jednocześnie umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazolu). Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4), flukonazol (umiarkowany inhibitor CYP3A4 i silny inhibitor CYP2C19), takrolimus (łagodny inhibitor CYP3A4) oraz cyklosporyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4) zwiększają AUC tofacytynibu. Ketokonazol i flukonazol zwiększają także Cmax, natomiast takrolimus i cyklosporyna je zmniejszają. W przypadku takich skojarzeń konieczne jest zmniejszenie dawki tofacytynibu. Induktory: ekspozycja zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów CYP (np. ryfampicyny). Ryfampicyna (silny induktor CYP) zmniejsza AUC tofacytynibu oraz Cmax tofacytynibu. Skojarzenie z silnymi induktorami CYP może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej, dlatego jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 nie jest zalecane. Mało prawdopodobne jest, aby inhibitory samego CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu. Metotreksat: MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień nie wpływa na farmakokinetykę tofacytynibu. W odwrotnym kierunku tofacytynib zmniejsza AUC i Cmax MTX o odpowiednio 10% i 13%, co nie uzasadnia modyfikacji dawkowania MTX. Doustne środki antykoncepcyjne: tofacytynib nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu i etynyloestradiolu.

Najpoważniejsze i zarazem najczęstsze ciężkie działania niepożądane to ciężkie zakażenia. W obserwacji długotrwałej dominowały wśród nich zapalenie płuc (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Do zgłaszanych zakażeń oportunistycznych należą: gruźlica i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmoza, kandydoza przełyku, półpasiec obejmujący wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listerioza, przy czym u niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe. Możliwe są też inne ciężkie zakażenia, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych, np. kokcydioidomikoza. W pierwszych 3 miesiącach leczenia do najczęstszych działań niepożądanych należały: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Często (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc, grypa, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowo-gardłowej i zapalenie gardła; ból głowy; nadciśnienie tętnicze; kaszel; ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, nieżyt błony śluzowej żołądka i niestrawność; wysypka i trądzik; ból stawów; obrzęk obwodowy; limfopenia i niedokrwistość; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): gruźlica, zapalenie uchyłków, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka zwykła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit oraz zakażenie wirusowe; rak płuca i niemelanocytowe nowotwory skóry; leukopenia i neutropenia; dyslipidemia, hiperlipidemia, odwodnienie; bezsenność; parestezje; zawał mięśnia sercowego; żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; duszność i niedrożność zatok; stłuszczenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferaz i gammaglutamylotransferazy; rumień i świąd; obrzęk stawów i zapalenie ścięgien; gorączka i zmęczenie; zwiększenie stężenia kreatyniny, cholesterolu i lipoprotein o niskiej gęstości we krwi, zwiększenie masy ciała; naciągnięcie więzadła i nadwyrężenie mięśni. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich, zakrzep naczyń żylnych siatkówki oraz zakrzepicę zatoki żylnej mózgu. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): posocznica, posocznica moczowa, gruźlica rozsiana, bakteriemia, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, pneumokokowe i bakteryjne zapalenie płuc, zakażenie wirusem cytomegalii, bakteryjne zapalenie stawów; chłoniak; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; ból mięśniowo-szkieletowy. Ponadto rzadko występują gruźlica ośrodkowego układu nerwowego, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, martwicze zapalenie powięzi, zapalenie mózgu, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex oraz mykobakterioza atypowa. Z częstością nieznaną (ze zgłoszeń spontanicznych): nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. W dużym badaniu porejestracyjnym u chorych na RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego częstość ŻChZZ była większa i zależna od dawki niż w grupie leczonej inhibitorami TNF. Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. Wśród pacjentów leczonych tofacytynibem, u których zaobserwowano zatorowość płucną, większość (97%) miała czynniki ryzyka ŻChZZ. Ciężkie zakażenia. Częstość ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była większa niż u chorych poniżej 65 lat (4,8 vs 2,4 pacjenta na 100 pacjentolat). Reaktywacja wirusa. Zwiększone ryzyko półpaśca dotyczy pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm³ lub leczonych dawką 10 mg dwa razy na dobę. Badania laboratoryjne. Potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm³ wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm³ u 1,9%. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm³ było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń. Potwierdzone zmniejszenie ANC poniżej 1000 komórek/mm³ wystąpiło u 0,08% pacjentów, a nie zaobserwowano potwierdzonego spadku ANC poniżej 500 komórek/mm³. Nie stwierdzono wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem ciężkich zakażeń. Dzieci i młodzież (MIZS i młodzieńcze ŁZS). Profil działań niepożądanych pokrywał się z obserwowanym u dorosłych z RZS, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci i młodzieży. W zaślepionej części głównego badania zakażenia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (44,3%), na ogół o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Brak odpowiednich, kontrolowanych badań u ciężarnych. W badaniach na zwierzętach (szczury, króliki) działanie teratogenne, a także wpływ na przebieg porodu oraz rozwój około- i poporodowy. Przeciwwskazany w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym konieczność skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka ludzkiego. Wpływ na niemowlę karmione piersią nieznany, dane ograniczone do niewielkiej liczby przypadków bez związanych przyczynowo zdarzeń niepożądanych; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: brak badań u ludzi; u zwierząt zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: dobrze wchłaniany, biodostępność po podaniu doustnym 74%. Postać tabletek powlekanych: szybkie wchłanianie z maksymalnym stężeniem w osoczu w ciągu 0,5–1 godziny, szybka eliminacja (okres półtrwania ok. 3 godzin) oraz proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Stan stacjonarny osiągany w 24–48 godzin, ze znikomą akumulacją przy podaniu dwa razy na dobę. Postać o przedłużonym uwalnianiu: maksymalne stężenie w osoczu po 4 godzinach, okres półtrwania ok. 6 godzin, stan stacjonarny w ciągu 48 godzin ze znikomą akumulacją przy podaniu raz na dobę. Wykazano równoważność parametrów farmakokinetycznych (AUC i Cmax) tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę. Wpływ pokarmu: dla tabletek powlekanych posiłek wysokotłuszczowy nie zmienia AUC, natomiast zmniejsza Cmax o 32%; dla postaci o przedłużonym uwalnianiu posiłek wysokotłuszczowy nie zmienia AUC, natomiast zwiększa Cmax o 27%. Dystrybucja: objętość dystrybucji po podaniu dożylnym 87 l; z białkami osocza wiąże się ok. 40% krążącej substancji. Wiązanie głównie z albuminami, bez istotnego wiązania z kwaśną α1-glikoproteiną; rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Metabolizm i eliminacja: ok. 70% metabolizowane w wątrobie i 30% wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Metabolizm głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2C19. W badaniu z substancją znakowaną radioaktywnie ponad 65% krążącej radioaktywności przypadało na niezmienioną substancję czynną, a pozostałe 35% na 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Aktywność: metabolity przewidywane jako ok. 10-krotnie słabsze inhibitory kinaz JAK1/3 niż substancja macierzysta; nie stwierdzono konwersji stereochemicznej w próbkach ludzkich, a aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta. Transportery: w klinicznie istotnych stężeniach substrat MDR1, nie jest substratem BCRP, OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Nie wykazuje istotnego wpływu na enzymy i transportery: nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) ani inhibitorem UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7); nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach. Czynniki demograficzne (bez istotności klinicznej): ekspozycja (AUC) u pacjentów o skrajnych masach ciała (40 kg, 140 kg) w granicach 5% wartości u osób o wadze 70 kg; u pacjentów w wieku 80 lat wzrost AUC o mniej niż 5% względem osób w wieku ~55 lat, a u kobiet AUC o 7% mniejsze niż u mężczyzn; brak znaczących różnic AUC między rasą białą, czarną i pochodzeniem azjatyckim. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych (klasa A wg Childa-Pugha) i umiarkowanych (klasa B) zaburzeniach AUC większe odpowiednio o 3% i 65% w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Nie oceniano stosowania w ciężkich (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniach czynności wątroby ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Populacje pediatryczne: u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zmniejszaniem masy ciała.