Tolterodyna

Trzeciorzędowa amina antymuskarynowa o działaniu zbliżonym do atropiny, z deklarowaną większą selektywnością wobec receptorów muskarynowych pęcherza moczowego; zaliczana do urologicznych leków spazmolitycznych, kod ATC: G04B D07. Kompetycyjny, swoisty antagonista receptora muskarynowego, wykazujący większą selektywność działania wobec pęcherza moczowego niż na ślinianki w warunkach in vivo. Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego, a u osób ze zwiększonym metabolizmem metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym.

Objawowe leczenie nietrzymania moczu z parcia naglącego i (lub) częstego oddawania moczu oraz parć naglących u osób z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

Dorośli (w tym w podeszłym wieku): zalecana dawka to 4 mg raz na dobę, z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30 ml/min), u których dawka wynosi 2 mg raz na dobę. Postać o przedłużonym uwalnianiu podawana raz na dobę; w postaci podawanej dwa razy na dobę zalecana dawka to 2 mg dwa razy na dobę, a u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR ≤ 30 ml/min) – 1 mg dwa razy na dobę. Modyfikacja dawki: w razie wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć z 4 mg do 2 mg raz na dobę; w schemacie dwa razy na dobę – z 2 mg do 1 mg dwa razy na dobę. Ocena leczenia: skutek leczenia należy ponownie ocenić po 2–3 miesiącach. Dzieci i młodzież: skuteczność u dzieci i młodzieży nie została określona, dlatego stosowanie w tej grupie nie jest zalecane. Sposób podania: kapsułki o przedłużonym uwalnianiu przyjmowane niezależnie od posiłków, połykane w całości.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zatrzymanie moczu - niekontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania - miastenia (myasthenia gravis) - ciężka postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego - toksyczne rozdęcie okrężnicy Ostrożnie: - znaczna przeszkoda podpęcherzowa z ryzykiem zatrzymania moczu - zaburzenia zmniejszające drożność przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika - zaburzenie czynności nerek - choroby wątroby - neuropatia autonomiczna - przepuklina rozworu przełykowego - ryzyko zmniejszonej motoryki przewodu pokarmowego - wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT - zaburzenia elektrolitowe: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia - bradykardia - istotne, wcześniej rozpoznane choroby serca (kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca) - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT, w tym leków przeciwarytmicznych klasy IA (chinidyna, prokainamid) i klasy III (amiodaron, sotalol) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać - zawartość laktozy, co należy uwzględnić u pacjentów z cukrzycą - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania układowego silnych inhibitorów CYP3A4 – antybiotyków makrolidowych (np. erytromycyna, klarytromycyna), leków przeciwgrzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol) oraz inhibitorów proteazy – ponieważ u osób z powolnym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w osoczu z następczym ryzykiem przedawkowania. Nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny możliwe przy skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o silnych właściwościach przeciwmuskarynowych. Odwrotnie – działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione przy jednoczesnym stosowaniu agonistów cholinergicznego receptora muskarynowego. Wskutek działania przeciwmuskarynowego spowolniona perystaltyka przewodu pokarmowego może wpływać na wchłanianie innych produktów leczniczych. Ponadto tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Skojarzenie z fluoksetyną (silnym inhibitorem CYP2D6): nie powoduje klinicznie istotnych interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit – 5-hydroksymetylotolterodyna – mają równoważną siłę działania. Nie stwierdzono interakcji z warfaryną ani złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol + lewonorgestrel). Tolterodyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ani 1A2, wobec czego nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy podczas jednoczesnego podawania. Może wydłużać odstęp QT, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących inne leki o takim działaniu, zwłaszcza leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III. Metabolizm CYP2D6 prowadzi do powstania aktywnego 5-hydroksymetylowego pochodnego, a istnieje ryzyko interakcji z lekami hamującymi izoenzymy CYP2D6 lub CYP3A4.

Wynikają głównie z działania przeciwmuskarynowego; łagodne do umiarkowanego, m.in. suchość w jamie ustnej, niestrawność, suchość oczu. Suchość w jamie ustnej to najczęstsze działanie niepożądane (do 35% leczonych vs 10% placebo). Bardzo często: suchość w jamie ustnej. Bardzo często również ból głowy (10,1% vs 7,4% placebo). Często: zapalenie zatok; zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, bóle głowy; suchość spojówek, zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia akomodacji); niestrawność, zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia, biegunka; zmęczenie, obrzęk obwodowy. W obrębie układu moczowego opisywano bolesne lub utrudnione oddawanie moczu. Niezbyt często: bliżej nieokreślona nadwrażliwość; nerwowość; parestezje, zaburzenia pamięci; kołatanie serca, niewydolność serca, arytmia; zatrzymanie moczu. Ponadto zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego); ból w klatce piersiowej. Częstość nieznana: reakcje anafilaktoidalne; splątanie, omamy, dezorientacja; tachykardia; zaczerwienienie skóry; refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty; obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry. Badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała. Odnotowano przypadki nasilenia objawów demencji (np. splątanie, dezorientacja, urojenia) po rozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów otrzymujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniu demencji. Dzieci i młodzież: w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy trwających ponad 12 tygodni z udziałem 710 dzieci i młodzieży odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunką i zaburzeniami zachowania był większy przy tolterodynie niż placebo (zakażenia dróg moczowych: 6,8% vs 3,6%; biegunka: 3,3% vs 0,9%; zaburzenia zachowania: 1,6% vs 0,4%).

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję; potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego względu stosowanie w okresie ciąży nie jest zalecane. Laktacja: brak danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania w okresie karmienia piersią. Płodność: brak dostępnych danych z badań płodności.

Może powodować zaburzenia akomodacji oka oraz wydłużać czas reakcji, przez co negatywnie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie zależne od postaci: przy podaniu doustnym w postaci o natychmiastowym uwalnianiu tolterodyna wchłania się szybko; zarówno tolterodyna, jak i jej metabolit 5-hydroksymetylowy osiągają maksymalne stężenie w surowicy po 1–3 godzinach od podania dawki. Postać o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej – maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w czasie 4 (2–6) godzin po podaniu kapsułki. Pokarm nie wpływa na biodostępność tolterodyny w postaci kapsułki; przy postaci o natychmiastowym uwalnianiu pokarm nie wywiera wpływu na dostępność niezwiązanej tolterodyny oraz jej aktywnego metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób intensywnie metabolizujących, pomimo tego, że stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy zażywa się ją z posiłkiem. Stan stacjonarny: stężenie w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia podawania w postaci tabletek, natomiast w czasie 4 dni po podaniu kapsułek. Metabolizm i efekt pierwszego przejścia: po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie; efekt ten jest katalizowany przez CYP2D6, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wydalanych w moczu. Polimorfizm CYP2D6: podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywności CYP2D6; u tych osób ze słabym metabolizmem szlakiem jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego; pozostałą część populacji określa się jako osoby z nasilonym metabolizmem. Klirens ogólnoustrojowy tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h; u osób ze słabym metabolizmem zredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Biodostępność i okres półtrwania: bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Okres półtrwania zależy od postaci i fenotypu: dla tabletki od 2 do 3 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około 10 godzin u słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6), a dla kapsułki o przedłużonym uwalnianiu około 6 godzin u osób z nasilonym metabolizmem i około 10 godzin u osób z powolnym metabolizmem. Aktywny metabolit i równoważność ekspozycji: metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna; z uwagi na różnice we właściwościach wiązania z białkami osocza całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 przy takim samym schemacie dawkowania; bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu. Dystrybucja: tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem; frakcje niezwiązane tolterodyny stanowią odpowiednio 3,7% i 36%; objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Eliminacja: badania po podaniu [14C]-tolterodyny wskazują, że w około 77% jest ona wydalana w moczu i 17% w kale; mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Liniowość: farmakokinetyka w zakresie dawek leczniczych ma przebieg liniowy. Zaburzenia czynności wątroby: u osób z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy. Zaburzenia czynności nerek: u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤30 ml/min) średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego jest dwukrotnie większy; stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do 12-krotnie) większe, a znaczenie kliniczne tego zwiększenia nie jest znane. Brak danych dotyczących łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Dzieci i młodzież: całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży; średni całkowity wpływ na mg dawki jest około 2-krotnie większy u dzieci w wieku 5–10 lat niż u dorosłych.