Topiramat

Przeciwpadaczkowy monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego oraz w profilaktyce migreny nie jest znany. W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych na hodowlach neuronów zidentyfikowano kilka mechanizmów mogących odpowiadać za działanie przeciwdrgawkowe. Blokada kanałów sodowych: powtarzalne potencjały czynnościowe wywoływane utrzymującą się depolaryzacją neuronów są hamowane w sposób zależny od czasu, co wskazuje na blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych. Nasilenie transmisji GABA-ergicznej: zwiększa częstość aktywacji receptorów GABAA przez kwas γ-aminomasłowy oraz nasila zdolność GABA do indukowania napływu jonów chlorkowych do neuronów, co wskazuje na wzmacnianie hamującego działania tego neuroprzekaźnika. Działanie to nie jest znoszone przez flumazenil – antagonistę benzodiazepin, a topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów, co odróżnia go od barbituranów. Ponieważ profil działania wyraźnie różni się od benzodiazepin, przypuszcza się modulację niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA. Hamowanie transmisji pobudzającej: antagonizuje pobudzające działanie kwasu kainowego na receptory kainowe/AMPA (kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego), bez istotnego wpływu na podtyp receptora NMDA. Efekt ten był zależny od stężenia w zakresie 1–200 µM, z minimalną aktywnością przy 1–10 µM. Hamowanie anhydrazy węglanowej: jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, znacznie słabszym niż acetazolamid, przy czym efekt ten nie wydaje się stanowić głównej składowej działania przeciwpadaczkowego. W modelach zwierzęcych: wykazuje działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i myszy w teście drgawek wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym oraz skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym w napadach tonicznych i typu absence oraz w drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub uogólnionym niedotlenieniem. Tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane pentetrazolem – antagonistą receptora GABAA. Interakcje przeciwdrgawkowe: w badaniach na myszach skojarzenie z karbamazepiną lub fenobarbitalem daje synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe, a z fenytoiną – działanie addycyjne. W badaniach klinicznych terapii skojarzonej nie wykazano korelacji między stężeniem w osoczu a efektem klinicznym; nie stwierdzono rozwoju tolerancji u ludzi.

Padaczka. Monoterapia: napady częściowe, z wtórnym uogólnieniem lub bez, oraz pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 6 lat. Terapia uzupełniająca: napady częściowe z wtórnym uogólnieniem lub bez albo pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne u dorosłych, młodzieży i dzieci od 2 lat, a także napady związane z zespołem Lennoxa-Gastauta. Migrena. Zapobieganie migrenie u dorosłych, po rozważeniu innych metod leczenia. Niezalecany w leczeniu ostrego napadu bólu głowy.

Podanie doustne, niezależnie od posiłków. Leczenie rozpoczyna się od małej dawki, stopniowo zwiększanej do dawki skutecznej, dostosowanej do odpowiedzi klinicznej na leczenie. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie stopniowe jej zwiększanie do osiągnięcia dawki skutecznej, dostosowanej do odpowiedzi klinicznej na leczenie. Nie ma konieczności kontrolowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia. Odstawianie: u pacjentów z napadami drgawkowymi lub padaczką w wywiadzie (lub bez) leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat, należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia bądź zwiększenia częstości napadów. W badaniach klinicznych dawki dobowe zmniejszano w tygodniowych odstępach o 50–100 mg u dorosłych z padaczką oraz o 25–50 mg u dorosłych przyjmujących dawki do 100 mg/dobę w profilaktyce migreny; u dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres 2–8 tygodni. Monoterapia padaczki – dorośli: rozpoczęcie od 25 mg na noc przez jeden tydzień, następnie stopniowe zwiększanie w odstępach jedno- lub dwutygodniowych o 25 mg lub 50 mg/dobę, w dwóch dawkach podzielonych. Przy złej tolerancji dawkę można zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu. Początkowa docelowa dawka: 100–200 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych; maksymalna zalecana dawka dobowa 500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczki tolerowali dawki do 1000 mg/dobę. Dotyczy to wszystkich dorosłych, w tym osób w podeszłym wieku bez chorób nerek. Monoterapia padaczki – dzieci >6 lat: rozpoczęcie od 0,5–1 mg/kg mc. na noc przez pierwszy tydzień, następnie zwiększanie o 0,5–1 mg/kg mc./dobę w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, w dwóch dawkach podzielonych. Początkowa docelowa dawka wynosi 100 mg/dobę zależnie od odpowiedzi klinicznej (ok. 2,0 mg/kg mc./dobę u dzieci 6–16 lat). Zmiana na monoterapię: przy odstawianiu jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych należy uwzględnić możliwy wpływ na skuteczność kontroli napadów. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią w odstępach dwutygodniowych, chyba że względy bezpieczeństwa wymagają natychmiastowego zakończenia. Terapia uzupełniająca padaczki – dorośli: rozpoczęcie od 25–50 mg na noc przez jeden tydzień. Następnie stopniowe zwiększanie w odstępach jedno- lub dwutygodniowych o 25–50 mg/dobę, w dwóch dawkach podzielonych; u niektórych pacjentów skuteczne podawanie raz na dobę. Najmniejsza skuteczna dawka lecznicza w terapii uzupełniającej wynosiła 200 mg; typowa dawka dobowa 200–400 mg w dwóch dawkach podzielonych. Terapia uzupełniająca padaczki – dzieci ≥2 lat: zalecana całkowita dawka dobowa ok. 5–9 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych. Rozpoczęcie od 25 mg (lub mniej, w zakresie 1–3 mg/kg mc./dobę) na noc przez pierwszy tydzień, następnie stopniowe zwiększanie w odstępach jedno- lub dwutygodniowych o 1–3 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną. Badano dawki do 30 mg/kg mc./dobę – na ogół dobrze tolerowane. Profilaktyka migreny – dorośli: zalecana całkowita dawka dobowa 100 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych. Rozpoczęcie od 25 mg na noc przez pierwszy tydzień, następnie zwiększanie o 25 mg/dobę w odstępach jednotygodniowych. Przy złej tolerancji dawkę można zwiększać w dłuższych odstępach czasu. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z całkowitej dawki dziennej rzędu 50 mg/dobę; stosowano dawki do 200 mg/dobę, przy których zalecane jest zwrócenie szczególnej uwagi na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. U dzieci nie zaleca się stosowania w leczeniu ani zapobieganiu atakom migreny z powodu niewystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności. Interakcje wpływające na dawkowanie: przy stosowaniu jako lek uzupełniający dodanie topiramatu do fenytoiny może wymagać dostosowania dawki fenytoiny. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy stężenie topiramatu w osoczu może wzrosnąć, co może uzasadniać zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności nerek: stosować ostrożnie przy CLCR ≤70 ml/min ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy. U pacjentów z zaburzeniami nerek konieczny jest dłuższy czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki; zaleca się połowę zwykłej dawki początkowej i podtrzymującej. W schyłkowej niewydolności nerek topiramat usuwany jest podczas hemodializy – w dniu zabiegu podaje się dodatkową dawkę równą ok. połowie dawki dobowej, w dawkach podzielonych na początku i po zakończeniu hemodializy; wielkość dawki dodatkowej zależy od zastosowanego urządzenia. Zaburzenia czynności wątroby: stosować ostrożnie przy umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby ze względu na zmniejszony klirens. Podeszły wiek: nie jest wymagane dostosowanie dawki przy prawidłowej czynności nerek. Sposób podania: tabletek powlekanych nie należy dzielić. Postać kapsułek twardych przeznaczona dla pacjentów niemogących połykać tabletek, np. dzieci i osób w podeszłym wieku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - w zapobieganiu migrenie: w czasie ciąży - w zapobieganiu migrenie: u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji - w padaczce: w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego - w padaczce: u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji, z wyjątkiem kobiety, dla której nie ma odpowiedniej alternatywy, a która planuje ciążę i jest w pełni poinformowana o ryzyku Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤70 ml/min), z uwagi na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy - zaburzenia czynności wątroby, z uwagi na możliwe zmniejszenie klirensu - predyspozycja do kamicy nerkowej - jednocześnie występujące choroby lub leczenie stanowiące czynnik ryzyka kwasicy metabolicznej - przebyte zaburzenia oka - małe dzieci narażone na działanie wysokich temperatur zewnętrznych, ze względu na ryzyko zmniejszonego pocenia i przegrzania - skłonność do zaburzeń nastroju i depresji - ryzyko myśli i zachowań samobójczych - jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego, ze względu na częstsze występowanie hiperamonemii - dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Leki przeciwpadaczkowe: fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu, przez co włączenie lub odstawienie fenytoiny albo karbamazepiny może wymagać stopniowego dostosowania dawki topiramatu w zależności od efektu klinicznego. Z kolei topiramat dołączony do fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu lub prymidonu nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątkowo u pojedynczych pacjentów dodanie topiramatu do fenytoiny może zwiększać jej stężenie (prawdopodobnie wskutek hamowania CYP2C19), dlatego przy objawach toksyczności zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny. Topiramat nie zmienia stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym, a odstawienie lamotryginy nie wpływa na stężenie topiramatu. Kwas walproinowy nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu i nie wymaga dostosowania dawki. Ponadto skojarzenie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi z encefalopatią lub bez niej u osób tolerujących monoterapię każdym z leków; nie wynika to z interakcji farmakokinetycznej, a w większości przypadków konieczne było odstawienie jednego z leków. Opisywano też hipotermię przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu i kwasu walproinowego. Hamowanie CYP2C19: jako inhibitor CYP2C19 topiramat może wpływać na metabolizm związków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepamu, imipraminy, moklobemidu, proguanilu, omeprazolu). Digoksyna: topiramat zmniejszał AUC digoksyny o 12% (znaczenie kliniczne nieustalone), dlatego przy dołączaniu lub odstawianiu topiramatu zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy. Leki hamujące OUN: nie zaleca się jednoczesnego stosowania topiramatu z alkoholem ani innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy. Dziurawiec zwyczajny: obserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu wskutek obniżenia jego stężenia we krwi podczas jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca. Hormonalne środki antykoncepcyjne: u pacjentek z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy ekspozycja na etynyloestradiol zmniejszała się zależnie od dawki topiramatu (o 18%, 21% i 30% przy 200, 400 i 800 mg/dobę), podczas gdy przy dawkach 50–200 mg/dobę u zdrowych ochotniczek nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawki, zmian ekspozycji na etynyloestradiol. Należy uwzględnić możliwość zmniejszenia skuteczności antykoncepcji oraz nasilenia krwawień międzymiesiączkowych (skuteczność może być obniżona nawet bez takich krwawień), a kobietom zaleca się dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji. Lit: topiramat zmniejszał ekspozycję układową na lit o 18% (AUC) u zdrowych ochotników, natomiast u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową farmakokinetyka litu przy 200 mg/dobę pozostawała niezmieniona, a przy dawkach do 600 mg/dobę ekspozycja rosła o 26%; zaleca się monitorowanie stężenia litu. Rysperydon: topiramat zmniejszał ekspozycję na rysperydon (AUC o 16% i 33% przy 250 i 400 mg/dobę), a po jego dodaniu częściej zgłaszano działania niepożądane (90% vs 54%), głównie senność, zaburzenia czucia i nudności. Hydrochlorotiazyd: dołączenie hydrochlorotiazydu zwiększało Cmax topiramatu o 27% i AUC o 29%, co może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy było większe przy jednoczesnym stosowaniu obu leków. Metformina: metformina podawana z topiramatem miała wyższe Cmax (o 18%) i AUC (o 25%) oraz niższy klirens (o 20%), a klirens topiramatu ulegał zmniejszeniu. Zaleca się właściwe monitorowanie przebiegu cukrzycy przy dołączaniu lub odstawianiu topiramatu u leczonych metforminą. Pioglitazon, glibenklamid: topiramat zmniejszał AUC pioglitazonu o 15% oraz ekspozycję na jego aktywne metabolity (o 13–16% hydroksymetabolit, o 60% ketometabolit); zmniejszał również AUC glibenklamidu o 25% oraz ekspozycję na jego aktywne metabolity o 13% i 15%. W obu przypadkach zaleca się szczególnie uważne monitorowanie kontroli cukrzycy. Środki sprzyjające kamicy nerkowej: jednoczesne stosowanie topiramatu z lekami mogącymi wywołać kamicę nerkową zwiększa ryzyko jej wystąpienia i należy ich unikać. Inne: obserwowano niewielkie zmiany farmakokinetyczne, m.in. 25% zmniejszenie AUC diltiazemu przy 20% wzroście AUC topiramatu, a także 16% wzrost AUC flunaryzyny.

Najczęstsze działania niepożądane dotyczą ośrodkowego układu nerwowego. Do działań związanych z leczeniem należą ataksja, zaburzenia koncentracji, splątanie, zawroty głowy, zmęczenie, parestezje lub niedoczulica, senność oraz trudności z pamięcią lub funkcjami poznawczymi. Mogą też pojawić się pobudzenie, lęk, nerwowość, chwiejność emocjonalna i zaburzenia nastroju. Bardzo często: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynności psychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, przeczulica, letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała. Często: niedokrwistość; nadwrażliwość; kwasica metaboliczna, hipokaliemia, zwiększony apetyt, polidypsja. Ze strony psychiki często: spowolnienie procesów myślowych, bezsenność, zaburzenie ekspresji mowy, lęk, stan splątania, dezorientacja, agresja, nagle zmieniony nastrój, podniecenie, chwiejny nastrój, nastrój depresyjny, gniew, nieprawidłowe zachowanie. Ze strony układu nerwowego często: zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, amnezja, zaburzenia kognitywne, upośledzenie umysłowe, zaburzenia funkcji psychomotorycznych, drgawki, zaburzenia koordynacji ruchowej, drżenie, letarg, niedoczulica, oczopląs, zaburzenia smaku, zaburzenia równowagi, upośledzenie wymowy, drżenie zamiarowe, uspokojenie. Ponadto często: nieostre widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia widzenia; zawroty głowy, szumy uszne, ból ucha; duszność, krwawienie z nosa, przekrwienie błon śluzowych nosa, wodnisty wyciek z nosa, kaszel; wymioty, zaparcia, bolesność w nadbrzuszu, niestrawność, ból brzucha, uczucie suchości w jamie ustnej, uczucie dyskomfortu w żołądku, parestezje w okolicy ust, zapalenie błony śluzowej żołądka; łysienie, wysypka, świąd; artralgia, skurcze mięśni, bóle mięśni, drżenia mięśniowe, słabość mięśniowa; kamica nerkowa, częstomocz, dyzuria, nefrokalcynoza; gorączka, astenia, drażliwość, zaburzenia chodu, złe samopoczucie; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: leukopenia, małopłytkowość, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia; kwasica hiperchloremiczna. Ze strony psychiki niezbyt często: myśli samobójcze, próby samobójcze, omamy, zaburzenia psychotyczne, apatia, obniżenie libido, niepokój ruchowy, euforyczny nastrój, paranoja, lęk napadowy. Niezbyt często również: zmniejszony poziom świadomości, drgawki typu grand mal, uszkodzenie pola widzenia, omdlenia, nadmierna produkcja śliny, afazja, dyskineza, dystonia, neuropatia obwodowa. Do niezbyt częstych zaburzeń oka należą zmniejszona ostrość widzenia, mroczki, krótkowzroczność, suchość oka, światłowstręt, kurcz powiek, wzmożone łzawienie, rozszerzenie źrenic. Niezbyt często: głuchota, uszkodzenie słuchu; bradykardia, bradykardia zatokowa, kołatania; niedociśnienie tętnicze, hipotonia ortostatyczna, uderzenia gorąca; zapalenie trzustki, choroba refluksowa, krwawienia z dziąseł; brak potu, pokrzywka, rumień, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk twarzy; kamienie w drogach moczowych, nietrzymanie moczu, krwiomocz, kolka nerkowa; zaburzenia erekcji, dysfunkcja seksualna; hipertermia, nadmierne pragnienie, dolegliwości grypopodobne; trudności w uczeniu się. Rzadko: neutropenia; hiperamonemia, encefalopatia związana z hiperamonemią; mania, zaburzenia lękowe, poczucie braku nadziei/rozpaczy, hipomania; apraksja, zaburzenia rytmu okołodobowego, hiperestezja, osłabienie węchu, brak węchu, drżenie samoistne, akinezja, brak reakcji na bodźce; ślepota jednostronna, ślepota przemijająca, jaskra, zaburzenia akomodacji; zapalenie wątroby, niewydolność wątroby; zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, obrzęk wokół oczu; kamienie moczowodowe, nerkowa kwasica cewkowa; zmniejszenie stężenia wodorowęglanu sodu we krwi. Rzadko obserwowano również zespół Raynauda. Z częstością nieznaną odnotowano: obrzęk alergiczny; jaskrę z zamkniętym kątem przesączania, zwyrodnienie plamki żółtej, zaburzenia ruchu gałek ocznych, obrzęk spojówek, zapalenie błony naczyniowej; martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Osobnego podkreślenia wymaga kilka reakcji. Zwiększone jest ryzyko powstawania kamieni nerkowych, zwłaszcza u osób predysponowanych. Szczególnie u dzieci występowało zmniejszone pocenie się z hipertermią. Opisywano rzadkie przypadki ostrej krótkowzroczności z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują zmniejszenie ostrości wzroku i ból oka, pojawiające się zwykle w ciągu pierwszego miesiąca leczenia; może występować przekrwienie i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, z rozszerzeniem źrenic lub bez. Podwójne widzenie i oczopląs opisywano przy dawkach dobowych co najmniej 200–400 mg. Z leczeniem wiąże się także kwasica metaboliczna. Zmniejszenie stężenia wodorowęglanu w surowicy jest zwykle łagodne do umiarkowanego i występuje wkrótce po rozpoczęciu leczenia; dzieci mogą być bardziej narażone niż dorośli. Mogą pojawić się objawy kliniczne, takie jak hiperwentylacja. Odnotowano również zaburzenia czynności seksualnej u mężczyzn i kobiet, które we wszystkich przypadkach ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. U dzieci pewne działania niepożądane były zgłaszane częściej niż u dorosłych, m.in. zmniejszony apetyt, zwiększony apetyt, kwasica hiperchloremiczna, hipokaliemia, zaburzenia zachowania, napady agresji, apatia, zaburzenia zasypiania, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji, letarg, zaburzenia rytmu okołodobowego, sen niskiej jakości, nasilone łzawienie, bradykardia zatokowa, nieprawidłowe odczucia, zaburzenia chodu. Tylko u dzieci odnotowano eozynofilię, nadaktywność psychoruchową, zawroty głowy, wymioty, hipertermię, gorączkę, trudności w uczeniu się.

Działanie teratogenne wykazano u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową. U ludzi topiramat przenika przez łożysko, ze stężeniami w pępowinie zbliżonymi do stężeń we krwi matki. W monoterapii ekspozycja w I trymestrze zwiększa ryzyko poważnych wad wrodzonych – w szczególności rozszczepu wargi/podniebienia, spodziectwa oraz nieprawidłowości dotyczących różnych układów ciała. Dane z rejestru północnoamerykańskiego wykazały ok. 3-krotnie większą częstość poważnych wad wrodzonych (4,3%) w porównaniu z grupą nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Dane z obserwacyjnego rejestru populacyjnego z krajów skandynawskich wskazały 2–3-krotnie większą częstość poważnych wad wrodzonych (do 9,5%) wobec grupy referencyjnej (3,0%). Ryzyko zależne od dawki, obserwowane dla wszystkich dawek. Ryzyko teratogenne większe w leczeniu skojarzonym niż w monoterapii. U kobiet leczonych topiramatem, które urodziły dziecko z wadą wrodzoną, ryzyko wad rozwojowych w kolejnych ciążach z ekspozycją na topiramat wydaje się zwiększone. Ponadto zahamowanie wzrostu płodu oraz większa częstość niskiej masy urodzeniowej. Laktacja: ograniczone – badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu z mlekiem matki. Ograniczone obserwacje wskazują na znaczne wydzielanie do mleka ludzkiego. U noworodków lub niemowląt karmionych piersią obserwowano biegunkę, senność, drażliwość oraz nieprawidłowy przyrost masy ciała. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność. Nie określono wpływu topiramatu na płodność u ludzi.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działanie na ośrodkowy układ nerwowy może wywoływać senność, zawroty głowy oraz inne zaburzenia; możliwe też zaburzenia widzenia oraz niewyraźne widzenie. Ryzyko dla kierujących pojazdami i obsługujących maszyny dotyczy zwłaszcza okresu do ustalenia indywidualnej reakcji na leczenie.

Wchłania się szybko i dobrze po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 2–3 h. Biodostępność nie zależy od pokarmu. Średni stopień wchłaniania co najmniej 81%. Wiązanie z białkami osocza niskie, 13–17%. Słabe miejsca wiązania na erytrocytach, wysycane przy stężeniu w osoczu >4 µg/ml. Objętość dystrybucji zależna od płci – u kobiet o około 50% mniejsza niż u mężczyzn, co wynika z większej zawartości tkanki tłuszczowej i nie ma znaczenia klinicznego. Przenika przez łożysko i do mleka kobiecego. Metabolizm słaby: u zdrowych ochotników metabolizowany w ok. 20%, natomiast u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy metabolizowany do 50%. Zidentyfikowano 6 metabolitów powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lub sprzęgania z kwasem glukuronowym, każdy w ilości <3% aktywności promieniotwórczej. Zbadane metabolity wykazują słabe działanie przeciwpadaczkowe lub jego brak. Nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących. Eliminacja głównie nerkowa: postać niezmieniona i metabolity wydalane głównie przez nerki (co najmniej 81% dawki), z czego ok. 66% w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 4 dni. Istnieją dowody na wchłanianie zwrotne w kanalikach nerkowych, potwierdzone u szczurów zwiększeniem klirensu nerkowego po jednoczesnym podaniu probenecydu. Klirens osoczowy u ludzi ok. 20–30 ml/min. Farmakokinetyka liniowa. Okres półtrwania długi – po wielokrotnym podawaniu 50 mg lub 100 mg dwa razy na dobę średni okres półtrwania ok. 21 h. Stan stacjonarny osiągany po 4–8 dniach u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dzieci: klirens większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy, przez co stężenie w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg może być mniejsze niż u dorosłych. Indukcja enzymów wątrobowych przez leki przeciwpadaczkowe zmniejsza stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek: klirens osoczowy i nerkowy zmniejszony u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤70 ml/min), co prowadzi do większych stężeń w stanie stacjonarnym i wydłuża czas jego osiągnięcia. W umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek zaleca się połowę zwykłej dawki początkowej i podtrzymującej. Hemodializa: skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy; wydłużony czas dializy może obniżyć stężenie poniżej progu działania przeciwpadaczkowego. Może być konieczna dawka dodatkowa, uwzględniająca czas trwania dializy, szybkość klirensu systemu dializacyjnego oraz rzeczywisty klirens nerkowy u danego pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby: klirens osoczowy zmniejszony o ok. 26% u pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się ostrożne stosowanie w tej grupie. Pacjenci w podeszłym wieku: klirens osoczowy niezmieniony przy prawidłowej czynności nerek. Interakcje farmakokinetyczne: induktory enzymów wątrobowych – karbamazepina, fenobarbital i fenytoina – zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu.