Toremifen

Niesteroidowy antyestrogen, pochodna trójfenyloetylenu; grupa antyestrogenów (kod ATC L02BA02). Właściwości zbliżone do tamoksyfenu. Mechanizm: wiązanie z receptorami estrogenowymi; w zależności od czasu stosowania, gatunku, płci i narządu działa estrogenowo lub przeciwestrogenowo. U ludzi przeważa działanie przeciwestrogenowe. Powinowactwo do receptorów estrogenowych konkurencyjne wobec estradiolu; hamowanie indukowanej przez estrogen syntezy DNA i replikacji komórek. Działanie przeciwnowotworowe: w raku piersi wynika głównie z działania przeciwestrogenowego, choć współuczestniczą także inne mechanizmy – zmiany ekspresji onkogenów, wydzielanie czynnika wzrostu, indukcja apoptozy oraz wpływ na kinetykę cyklu komórkowego. Przy niektórych nowotworach doświadczalnych i (lub) stosowaniu wysokich dawek wykazuje działanie przeciwnowotworowe niezależne od estrogenów. Metabolit: głównym metabolitem jest N-demetylotoremifen, o działaniu przeciwestrogenowym, lecz słabym działaniu przeciwnowotworowym. Wpływ na lipidy: u kobiet po menopauzie z rakiem piersi podczas leczenia obserwuje się nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w surowicy.

Hormonalne leczenie pierwszego rzutu hormonozależnego raka piersi z przerzutami u kobiet po menopauzie. Nie zaleca się stosowania w nowotworach pozbawionych receptorów estrogenowych.

Podawany doustnie, niezależnie od posiłku. Dorośli: 60 mg na dobę. Niewydolność nerek – bez konieczności zmniejszania dawki. Niewydolność wątroby – stosować ostrożnie. Brak właściwego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rozrost endometrium - ciężka niewydolność wątroby - wrodzony lub udokumentowany nabyty zespół wydłużenia odstępu QT - zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza niewyrównana hipokaliemia - klinicznie istotny rzadkoskurcz - klinicznie istotna niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory - objawowe arytmie w wywiadzie - jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT Ostrożnie: - dodatkowe czynniki ryzyka raka endometrium, m.in. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, BMI >30 lub wcześniejsza hormonalna terapia zastępcza - ciężka choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie - schorzenia predysponujące do arytmii, np. ostre niedokrwienie mięśnia sercowego lub zespół wydłużenia odstępu QT - podeszły wiek - niewyrównana niewydolność serca lub ciężka dławica piersiowa - przerzuty do kości ze względu na ryzyko hiperkalcemii na początku leczenia - niestabilna cukrzyca, ciężki stan ogólny i niewydolność serca - odstęp QTc przekraczający 500 ms

Wydłużenie QTc: przeciwwskazane łączenie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc ze względu na ryzyko addytywne i groźbę arytmii komorowych, w tym torsade de pointes; dotyczy leków przeciwarytmicznych klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid); neuroleptyków (pochodne fenotiazyny, pimozyd, sertyndol, haloperydol, sultopryd); niektórych leków przeciwdrobnoustrojowych (moksyfloksacyna, erytromycyna i.v., pentamidyna, leki przeciwmalaryczne, zwłaszcza halofantryna); niektórych leków przeciwhistaminowych (terfenadyna, astemizol, mizolastyna) oraz cyzaprydu, winkaminy i.v., beprydylu i difemanilu. Metabolizm CYP3A4: jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, więc silne induktory enzymatyczne, takie jak fenytoina, fenobarbital i karbamazepina, mogą nasilać metabolizm toremifenu i obniżać jego stężenie w surowicy; w takich sytuacjach może być konieczne podwojenie dobowej dawki. Odwrotny kierunek: metabolizm toremifenu jest hamowany przez inhibitory CYP3A – przeciwgrzybicze imidazole (ketokonazol), inne leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, worykonazol, posakonazol), inhibitory proteazy (rytonawir, nelfinawir) oraz makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna); jednoczesne stosowanie tych leków wymaga dokładnego rozważenia. Wapń: leki zmniejszające wydalanie wapnia z moczem, np. tiazydowe leki moczopędne, mogą zwiększać ryzyko hiperkalcemii. Przeciwzakrzepowe: należy unikać łączenia z lekami przeciwzakrzepowymi typu warfaryny, gdyż dochodzi do interakcji z istotnym wydłużeniem czasu krwawienia.

Zwykle łagodne, w większości wynikające z hormonalnego (estrogenowego/antyestrogenowego) działania cząsteczki. Najczęstsze: uderzenia gorąca, pocenie się, krwawienia z macicy, upławy białe, zmęczenie, nudności, wysypka, świąd, zawroty głowy, depresja; zazwyczaj łagodne. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często uderzenia gorąca; niezbyt często zaburzenia zakrzepowo-zatorowe – zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zatorowość płucna. Skóra: bardzo często pocenie się; często wysypka i świąd; bardzo rzadko łysienie. Układ rozrodczy: często krwawienia z macicy i białe upławy; niezbyt często przerost endometrium; rzadko polipy endometrium; bardzo rzadko hiperplazja endometrium. Przerost endometrium wskutek częściowego działania estrogenowego; ryzyko innych zmian endometrium – hiperplazji, polipów i raka – związane z mechanizmem stymulacji estrogenowej. Nowotwory: rzadko rak endometrium. Zaburzenia ogólne: często zmęczenie i obrzęki; niezbyt często zwiększenie masy ciała. Psychika i układ nerwowy: często depresja i zawroty głowy; niezbyt często bezsenność i bóle głowy. Przewód pokarmowy: często nudności i wymioty; niezbyt często zaparcia. Metabolizm: niezbyt często utrata apetytu; częstość nieznana – hipertriglicerydemia. Układ oddechowy: niezbyt często duszność. Wątroba i drogi żółciowe: rzadko zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; bardzo rzadko żółtaczka; częstość nieznana – zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby. Zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz, bardzo rzadko, poważniejsze zaburzenia czynności wątroby (żółtaczka). Krew i układ chłonny: częstość nieznana – trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia. Narząd wzroku i słuchu: rzadko przemijające zmętnienie rogówki; rzadko zaburzenia równowagi. Inne: u części pacjentek z przerzutami do kości na początku leczenia hiperkalcemia. Zależne od dawki wydłużenie odstępu QT.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować w okresie ciąży. W okresie laktacji u szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała potomstwa; nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Przeznaczony dla kobiet po menopauzie.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: dobre po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w surowicy po 3 godzinach (zakres 2–5 h). Pokarm nie zmniejsza stopnia wchłaniania, może jedynie opóźnić stężenie maksymalne o 1,5–2 h, bez znaczenia klinicznego. Dystrybucja: kinetyka dwuwykładnicza; okres półtrwania w fazie dystrybucji ok. 4 h (2–12 h), w fazie eliminacji ok. 5 dni (2–10 dni). Wiązanie z białkami surowicy >99,5%, głównie z albuminami. W dawce dobowej 11–680 mg wykazuje liniową kinetykę stężeń w surowicy. Metabolizm: szybki; głównym metabolitem w surowicy jest N-demetylotoremifen, o średnim okresie półtrwania 11 dni (zakres 4–20 dni). W stanie stacjonarnym jego stężenie w surowicy jest dwukrotnie wyższe niż substancji macierzystej. Metabolit ten wykazuje działanie przeciwestrogenowe, lecz słabe działanie przeciwnowotworowe. Wiąże się z białkami surowicy w jeszcze większym stopniu niż toremifen – frakcja związana >99,9%. Trzy inne metabolity występujące w niższych stężeniach (deaminohydroksytoremifen, 4-hydroksytoremifen, N,N-didemetylotoremifen) mają teoretyczne działanie hormonalne, ale ich stężenia są zbyt małe, by miały istotne znaczenie biologiczne. Metabolizm zależy od wątrobowej oksydazy wielofunkcyjnej związanej z cytochromem P-450, a szlak N-demetylacji zależy głównie od aktywności CYP3A. Eliminacja: głównie z kałem w postaci metabolitów; podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu; z moczem wydalane ok. 10% podanej dawki. Wskutek powolnej eliminacji stan stacjonarny w surowicy osiągany po 4–6 tygodniach. Zaburzenia czynności nerek: parametry kinetyczne przy zaburzonej czynności nerek nieznacznie zmienione w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaburzenia czynności wątroby: ciężka niewydolność wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania.