Toworafenib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy białkowej; inhibitor kinazy serynowo-treoninowej B-Raf (RAF); kod ATC L01EC04. Toworafenib jest penetrującym do ośrodkowego układu nerwowego, selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy RAF typu II. Działa na zmutowane kinazy BRAF V600E, BRAF typu dzikiego oraz CRAF typu dzikiego, w tym na monomery i dimery RAF oraz na białka fuzyjne BRAF, hamując aktywację szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK). Elektrofizjologia serca: przy zalecanej dawce 380 mg/m2 doustnie raz w tygodniu (nieprzekraczającej 600 mg) nie obserwowano średniego wydłużenia odstępu QT > 20 milisekund.

Monoterapia glejaka wieku dziecięcego o niskim stopniu złośliwości u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych; wyłącznie w guzach z fuzją lub rearanżacją genu BRAF bądź z mutacją BRAF V600, po progresji choroby mimo co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest potwierdzenie obecności fuzji lub rearanżacji genu BRAF bądź mutacji BRAF V600 z wykorzystaniem wyrobu do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE; gdy taki test nie jest dostępny, obecność fuzji lub rearanżacji genu BRAF bądź mutacji BRAF V600 należy potwierdzić za pomocą alternatywnego zwalidowanego testu. Dawka i częstość: dawkę ustala się wg powierzchni ciała (BSA). Zalecana dawka wynosi 380 mg/m² raz w tygodniu. Maksymalna zalecana dawka to 600 mg raz w tygodniu. Podanie doustne w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu lub zawiesiny doustnej. Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów z BSA mniejszym niż 0,3 m². Dawkowanie zawiesiny doustnej wg BSA: 0,30–0,35 m² – 125 mg; 0,36–0,42 m² – 150 mg; 0,43–0,48 m² – 175 mg; 0,49–0,54 m² – 200 mg; 0,55–0,63 m² – 225 mg; 0,64–0,77 m² – 275 mg; 0,78–0,83 m² – 300 mg; 0,84–0,89 m² – 350 mg; 0,90–1,05 m² – 375 mg; 1,06–1,25 m² – 450 mg; 1,26–1,39 m² – 525 mg; ≥ 1,40 m² – 600 mg. Dawkowanie tabletek wg BSA: 0,90–1,12 m² – 400 mg; 1,13–1,39 m² – 500 mg; ≥ 1,40 m² – 600 mg raz w tygodniu; przy BSA 0,30–0,89 m² stosuje się postać zawiesiny doustnej. Czas leczenia: leczenie raz w tygodniu należy kontynuować do progresji choroby, utraty korzyści klinicznych lub wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych. Pominięcie/opóźnienie dawki: jeśli od pominięcia dawki nie upłynęły więcej niż 3 dni, pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej, a następną w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli upłynęły więcej niż 3 dni, pominiętej dawki nie podaje się, a kolejną podaje w zaplanowanym dniu; odstęp między dawkami powinien wynosić co najmniej 4 dni. Wymioty: jeśli bezpośrednio po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, dawkę należy podać ponownie. Modyfikacje dawki: postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania lub zaprzestania leczenia. Zmniejszanie dawki zawiesiny doustnej (pierwsze / drugie zmniejszenie) wg BSA: 0,30–0,35 m² – 100 mg / 75 mg; 0,36–0,42 m² – 125 mg / 100 mg; 0,43–0,48 m² – 150 mg / 125 mg; 0,49–0,54 m² – 175 mg / 150 mg; 0,55–0,63 m² – 200 mg / 150 mg; 0,64–0,77 m² – 225 mg / 200 mg; 0,78–0,83 m² – 250 mg / 200 mg; 0,84–0,89 m² – 300 mg / 250 mg; 0,90–1,05 m² – 325 mg / 275 mg; 1,06–1,25 m² – 375 mg / 325 mg; 1,26–1,39 m² – 450 mg / 375 mg; ≥ 1,40 m² – 500 mg / 400 mg. Zmniejszanie dawki tabletek (pierwsze / drugie zmniejszenie) wg BSA: przy BSA 0,30–1,12 m² stosuje się zawiesinę doustną raz w tygodniu; 1,13–1,39 m² – 400 mg raz w tygodniu, następnie zawiesina doustna; ≥ 1,40 m² – 500 mg, a przy drugim zmniejszeniu 400 mg raz w tygodniu. Modyfikacje wg rodzaju i stopnia toksyczności (NCI CTCAE v5.0): Krwotok i krwotok do guza – przy nieakceptowalnym nasileniu 2. stopnia, nasileniu 3. stopnia lub pierwszym wystąpieniu nasilenia 4. stopnia wstrzymać podawanie; po zmniejszeniu do stopnia 0.–1. wznowić w zmniejszonej dawce, a jeśli nasilenie nie ustąpi – rozważyć definitywne zakończenie leczenia. Nawrót nasilenia 4. stopnia – definitywne zakończenie leczenia. Toksyczność skórna, w tym nadwrażliwość na światło – przy nieakceptowalnym nasileniu 2. stopnia oraz 3. lub 4. stopnia wstrzymać podawanie; po zmniejszeniu do stopnia 0.–1. wznowić w zmniejszonej dawce, a przy braku poprawy rozważyć definitywne zakończenie leczenia. Działania dotyczące wątroby – przy zwiększeniu AspAT lub AlAT o nasileniu 3. stopnia albo stężenia bilirubiny o nasileniu 3. stopnia wstrzymać podawanie; po zmniejszeniu do ≤ 2. stopnia lub poziomu wyjściowego wznowić w tej samej dawce, jeśli nieprawidłowości ustąpią w ciągu 8 dni, a w dawce mniejszej, jeśli nie ustąpią w ciągu 8 dni. Przy pierwszym wystąpieniu nasilenia 4. stopnia wstrzymać podawanie; po zmniejszeniu do stopnia 0.–1. wznowić w mniejszej dawce, a przy braku poprawy rozważyć definitywne zakończenie leczenia. Nawrót nasilenia 4. stopnia – definitywne zakończenie leczenia. Inne działania niepożądane – przy nieakceptowalnym nasileniu 2. stopnia lub nasileniu 3. stopnia wstrzymać podawanie; po zmniejszeniu do stopnia 0.–1. wznowić w zmniejszonej dawce, a przy braku poprawy rozważyć definitywne zakończenie leczenia. Przy nasileniu 4. stopnia wstrzymać podawanie; po zmniejszeniu do stopnia 0.–1. wznowić w zmniejszonej dawce, a przy braku poprawy rozważyć zakończenie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się modyfikacji dawki przy łagodnych nieprawidłowościach czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina > 1- do 1,5-krotności GGN i dowolna aktywność AspAT). Stosowania nie oceniano przy nieprawidłowościach umiarkowanych (bilirubina > 1,5- do 3-krotności GGN) ani ciężkich (bilirubina > 3-krotności GGN). Pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi nieprawidłowościami czynności wątroby należy uważnie monitorować podczas leczenia. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się modyfikacji dawki przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² wg równania Schwartza lub MDRD). Sposób podania: postać doustna. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą; nie wolno ich rozgryzać, przecinać ani kruszyć. U osób niemogących połykać, z założonym zgłębnikiem nosowo-żołądkowym, zawiesinę doustną można podawać przez zgłębnik. Można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku, regularnie, o zaplanowanej porze raz w tygodniu. U dzieci i młodzieży podawanie pod nadzorem osoby dorosłej. Tabletki powlekane i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej mogą być stosowane zamiennie. U pacjentów niemogących połykać tabletek lub z BSA mniejszą niż 0,9 m² stosuje się zawiesinę doustną.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku do guza nowotworowego - ryzyko krwotoków, nasilone przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych - ryzyko spowolnienia wzrastania u dzieci, z koniecznością oceny wzrostu i rozwoju przed leczeniem, w jego trakcie oraz po zakończeniu - zdarzenia związane z wątrobą, w tym zwiększenie aktywności AlAT, AspAT oraz stężenia bilirubiny, wymagające monitorowania czynności wątroby - działania toksyczne w odniesieniu do skóry, w tym nadwrażliwość na światło, wymagające ochrony przed promieniowaniem ultrafioletowym - guzy nowotworowe związane z nerwiakowłókniakowatością typu 1 bez potwierdzonej zmiany w genie BRAF, których wzrost może być stymulowany - kobiety w wieku rozrodczym, wymagające stosowania skutecznej antykoncepcji niehormonalnej podczas leczenia oraz przez 28 dni po ostatniej dawce - mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym, wymagający stosowania prezerwatyw i skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 2 tygodnie po ostatniej dawce

Metabolizm i eliminacja toworafenibu zależą od CYP2C8 (jest jego substratem). Silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8 (np. gemfibrozyl) zwiększają narażenie na toworafenib i ryzyko działań niepożądanych – jednoczesnego stosowania należy unikać. Analogicznie silne lub umiarkowane induktory CYP2C8 (np. karbamazepina) zmniejszają narażenie na toworafenib i mogą osłabiać jego skuteczność – również należy unikać jednoczesnego podawania. Toworafenib jest induktorem CYP3A. Zmniejsza narażenie na niektóre substraty CYP3A, osłabiając ich skuteczność; należy unikać łączenia z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. takrolimus), gdzie niewielkie zmiany stężenia grożą ciężkim niepowodzeniem terapeutycznym. Gdy jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, wskazane jest monitorowanie pod kątem utraty skuteczności substratu. Hormonalne środki antykoncepcyjne, będące substratami CYP3A, mogą utracić skuteczność w skojarzeniu z toworafenibem, dlatego takiego połączenia należy unikać. Jeśli jest nieuniknione, konieczna jest dodatkowa skuteczna niehormonalna metoda antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 28 dni po jego zakończeniu. W warunkach in vitro toworafenib może indukować CYP1A2 i CYP2B6 oraz hamować CYP2C8 i CYP2C9; znaczenie kliniczne pozostaje nieznane, lecz przy łączeniu z lekami metabolizowanymi przez te enzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie. Podobnie in vitro wykazano hamowanie transporterów BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i MATE1 o nieznanym znaczeniu klinicznym – przy równoczesnym podawaniu substratów tych transporterów zaleca się monitorowanie.

Profil oceniono u 137 dzieci i młodzieży z nawrotowym lub opornym LGG ze zmianą w genie BRAF. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zanokcica, zakażenie wirusowe; niedokrwistość; zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipoalbuminemia, hiponatremia; ból głowy; krwotok, krwotok do guza nowotworowego, nagłe zaczerwienienie; wymioty, nudności, zaparcie, ból w jamie brzusznej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. Ze strony skóry: wysypka, zmiany koloru włosów, suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, świąd, zmiana koloru skóry, łysienie, reakcja nadwrażliwości na światło. Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: opóźnienie wzrostu, ból kończyny, ból mięśni, ból stawów; ponadto zmęczenie, gorączka, obrzęk. W badaniach diagnostycznych bardzo często: zmniejszenie stężenia fosforu we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia bilirubiny, zmniejszenie liczby białych krwinek. Często: zapalenie powiek, suchość oczu; eozynofilia. Najczęstsze (wg terminów preferowanych): zmiany koloru włosów (77,4%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (62,0%), zmęczenie (60,6%), niedokrwistość (60,6%), wymioty (56,2%), hipofosfatemia (52,6%), ból głowy (52,6%), wysypka plamisto-grudkowa (50,4%), gorączka (46,7%) i opóźnienie wzrostu (43,1%). Najczęstsze ciężkie działania: opóźnienie wzrostu (6,6%), wymioty (6,6%) i krwotok z guza nowotworowego (5,1%). Do definitywnego zakończenia leczenia u więcej niż jednego pacjenta doprowadziły zahamowanie wzrostu (2,9%) i krwotok z guza nowotworowego (2,9%). Krwotok do guza nowotworowego (w tym wewnątrzczaszkowy): zaobserwowano u 13,9% pacjentów; zdarzenia ≥ 3. stopnia u 3,6%, a zdarzenie 5. stopnia u 0,7% pacjentów. Zdarzenie to spowodowało definitywne zakończenie leczenia u 2,9% pacjentów. Inne zdarzenia krwotoczne: wystąpiły u 40,1% pacjentów, ze zdarzeniami ≥ 3. stopnia u 2,2%. Najczęstsze było krwawienie z nosa (32,1%), przeważnie o nasileniu 1. stopnia; u 1 pacjenta miało nasilenie 3. stopnia. Opóźnienie wzrostu: u leczonych do 24 miesięcy stwierdzono zmniejszenie wskaźnika Z-score dla wzrostu względem punktu początkowego w porównaniu z danymi normatywnymi dopasowanymi pod względem wieku i płci. Odnotowano je u 44,5% pacjentów w wieku 18 lat lub młodszych. Nie stwierdzono dowodów na przedwczesne zamknięcie nasadowych płytek wzrostu ani na zwiększenie wieku kostnego. Po przerwaniu leczenia obserwowano wznowienie wzrostu i zwiększenie wskaźnika Z-score. Zdarzenia wątrobowe: zwiększenie aktywności AlAT u 24,8% i AspAT u 38% pacjentów, przy czym nasilenie ≥ 3. stopnia odpowiednio u 5,8% i 2,9%. Zwiększenie stężenia bilirubiny stwierdzono u 14,6% pacjentów. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK): u 62% pacjentów, ze zdarzeniami ≥ 3. stopnia u 12,4%; żadne nie było ciężkie. U większości (61,2%) pojawiło się w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia. Niedokrwistość: u 61,3% pacjentów, o nasileniu ≥ 3. stopnia u 13,1%. Żaden pacjent nie przerwał z jej powodu leczenia. Toksyczność skórna: wysypka u 83,2% pacjentów, przeważnie łagodna, z nasileniem ≥ 3. stopnia u 12,4%. Nadwrażliwość na światło wystąpiła u 14,6% pacjentów, w tym jedno zdarzenie 3. stopnia (0,7%).

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie stosować w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Kobietę w ciąży lub zachodzącą w ciążę podczas leczenia należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia wykonać test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 28 dni po podaniu ostatniej dawki. Możliwe zmniejszenie skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych – wskazana skuteczna antykoncepcja niehormonalna (mechaniczna). Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy i skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 2 tygodnie po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Ryzyka dla dziecka karmionego piersią nie można wykluczyć – przerwać karmienie w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po ostatniej dawce. Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na zwierzętach stwierdzono możliwy wpływ na płodność samców i samic w wieku rozrodczym, potencjalnie nieodwracalny.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zmęczenie, które może wpływać na zdolność wykonywania tych czynności. Ocena zdolności do wykonywania czynności wymagających uwagi, zdolności motorycznych lub poznawczych powinna uwzględniać stan kliniczny oraz profil działań niepożądanych.

Farmakokinetyka liniowa – narażenie zwiększa się proporcjonalnie do dawki; brak istotnej klinicznie kumulacji. C max w stanie stacjonarnym 6,9 µg/ml, AUC 508 µg·h/ml; stan stacjonarny osiągany po 12 dniach. Wchłanianie: T max po dawce pojedynczej ok. 3 h (1,5–4 h), zarówno dla tabletek, jak i zawiesiny doustnej. Posiłek wysokotłuszczowy nie zmienia klinicznie istotnie C max ani AUC, lecz wydłuża T max do 6,5 h. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji 60 l/m2. Wiązanie z białkami osocza 97,5% – głównie z albuminami (ok. 95%) i w umiarkowanym stopniu z alfa-1 kwaśną glikoproteiną (ok. 42%). Metabolizm: głównie przez oksydazę aldehydową i CYP2C8; w niewielkim stopniu przez CYP3A, CYP2C9 i CYP2C19. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 56 h, klirens pozorny 0,7 l/h/m2. Po doustnej dawce znakowanej radioizotopem 66,1% odzyskano w kale (8,6% w postaci niezmienionej), a 28,7% w moczu (0,2% w postaci niezmienionej). Zaburzenia czynności nerek: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 wg równania Schwartza lub MDRD). Nie oceniano stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie oceniano stosowania u pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina > 1,5- do 3-krotności GGN i dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi (bilirubina > 3-krotności GGN i dowolna aktywność AspAT) nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych. Populacje szczególne: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku (zakres 1–94 lat); u dzieci i młodzieży od 11 mies. do 17 lat C max i AUC mieściły się w zakresie wartości u dorosłych przy tej samej dawce na powierzchnię ciała. Brak istotnych klinicznie różnic zależnych od rasy i płci. Zależność ekspozycja–efekt: narażenie wiąże się ze zmniejszeniem wskaźnika Z-score wzrostu dla wieku u dzieci i młodzieży; ryzyko upośledzenia wzrostu utrzymuje się w trakcie leczenia. Większe narażenie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wysypki skórnej oraz zwiększonej aktywności AspAT i AlAT.