Tralokinumab

Grupa farmakoterapeutyczna: inne preparaty dermatologiczne, produkty do leczenia zapalenia skóry z wyjątkiem kortykosteroidów; kod ATC: D11AH07. W pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG4; wiąże się swoiście z interleukiną 13 (IL-13), cytokiną typu 2, i hamuje jej interakcje z receptorami IL-13. Neutralizuje aktywność biologiczną IL-13 przez zablokowanie jej wiązania z kompleksem receptorowym IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-13 jest głównym mediatorem choroby zapalnej typu 2, m.in. atopowego zapalenia skóry; hamowanie szlaku IL-13 ogranicza działanie licznych mediatorów stanu zapalnego typu 2. Efekty farmakodynamiczne: obniżenie stężenia biomarkerów stanu zapalnego typu 2 w zmianach skórnych (CCL17, CCL18, CCL26) oraz we krwi (CCL17, periostyna, IgE). W obrębie zmian skórnych zmniejszenie grubości skóry i wzrost ekspresji markera integralności nabłonka (lorykryny). Ponad 10-krotne ograniczenie kolonizacji skóry przez Staphylococcus aureus. Przesunięcie profilu lipidowego warstwy rogowej zmian skórnych w kierunku profilu skóry zdrowej, świadczące o poprawie integralności skóry. Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wykrywano często, bez wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo.

Atopowe zapalenie skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego – u dorosłych oraz młodzieży od 12 lat, będących odpowiednimi kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego.

Podawany podskórnie. Dorośli oraz młodzież w wieku ≥12 lat: dawka początkowa 600 mg (cztery wstrzyknięcia po 150 mg lub dwa po 300 mg). Następnie 300 mg co dwa tygodnie. Modyfikacja schematu: u pacjentów, u których po 16 tygodniach uzyskano ustąpienie wszystkich lub prawie wszystkich zmian skórnych, można rozważyć podawanie co cztery tygodnie. Przy dawkowaniu co cztery tygodnie prawdopodobieństwo utrzymującego się ustąpienia zmian może być niższe. Ocena odpowiedzi: przy braku odpowiedzi po 16 tygodniach leczenia należy rozważyć jego przerwanie. U części pacjentów z początkowo częściową odpowiedzią dalsza poprawa może nastąpić przy kontynuacji leczenia dłużej niż 16 tygodni. Skojarzenia: można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z miejscowymi kortykosteroidami, które mogą dodatkowo zwiększać ogólną skuteczność. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny – tylko w miejscach zmienionych chorobowo, takich jak twarz, szyja, okolice, gdzie skóra styka się ze sobą, oraz okolice narządów płciowych. Pominięcie dawki: przyjąć jak najszybciej, po czym powrócić do harmonogramu. Grupy szczególne: w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki; dla osób >75 lat dane ograniczone. W zaburzeniach czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki, przy czym w ciężkich zaburzeniach danych bardzo mało. W zaburzeniach czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki, a w nasileniu umiarkowanym do ciężkiego danych bardzo mało. Przy dużej masie ciała (>100 kg), mimo ustąpienia zmian po 16 tygodniach, zmniejszenie dawki do raz na cztery tygodnie może nie być odpowiednie. U dzieci poniżej 12 lat bezpieczeństwo i skuteczność nieokreślone; brak danych. Sposób podania: wstrzyknięcie podskórne w udo lub brzuch, z pominięciem obszaru do 5 cm wokół pępka; gdy podaje inna osoba, także w ramię. Dawkę początkową 600 mg podaje się jako kolejne wstrzyknięcia w różne miejsca w obrębie tego samego obszaru ciała. Zalecana zmiana miejsca wstrzyknięcia przy każdej dawce; nie wstrzykiwać w skórę tkliwą, uszkodzoną, z siniakami lub bliznami.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (natychmiastowa lub opóźniona) – wymaga przerwania podawania i wdrożenia odpowiedniego leczenia - zapalenie spojówek nieustępujące po leczeniu standardowym – wskazane badanie okulistyczne - czynne zakażenie pasożytami jelitowymi przed rozpoczęciem terapii – wymaga uprzedniego wyleczenia - zakażenie pasożytami jelitowymi oporne na leczenie przeciwpasożytnicze w trakcie terapii – konieczne wstrzymanie leczenia do czasu ustąpienia zakażenia - jednoczesne podawanie żywych i żywych atenuowanych szczepionek

Szczepionki: brak danych o jednoczesnym podaniu żywych i żywych atenuowanych szczepionek – bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego podawania tralokinumabu z takimi szczepionkami nie zostały zbadane. Szczepionki inaktywowane i niezawierające żywego wirusa: odpowiedź humoralna na szczepionkę przeciwtężcową i przeciwmeningokokową porównywalna z placebo, bez niekorzystnych interakcji – dopuszczalne jednoczesne stosowanie. Metabolizm i CYP: brak metabolizmu wątrobowego i eliminacji nerkowej; nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji z inhibitorami, induktorami ani substratami enzymów metabolizujących, bez konieczności dostosowania dawki. Wpływ na substraty CYP: brak wpływu na farmakokinetykę kofeiny (CYP1A2) i warfaryny (CYP2C9); niewielkie, klinicznie nieistotne zmiany dla omeprazolu (CYP2C19), metoprololu (CYP2D6) i midazolamu (CYP3A) – największa dla Cmax midazolamu (22%); nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu na leki metabolizowane przez CYP.

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych – najczęściej przeziębienia (23,4%). Często: zapalenie spojówek; eozynofilia; alergiczne zapalenie spojówek; reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: zapalenie rogówki. Zapalenie spojówek: częstsze u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry otrzymujących tralokinumab (5,4%) niż placebo (1,9%) w okresie leczenia początkowego do 16 tyg.; częściej zgłaszane w ciężkim niż w umiarkowanym atopowym zapaleniu skóry. U większości chorych ustępowało lub było w fazie zdrowienia jeszcze podczas leczenia. Zapalenie rogówki: połowę przypadków sklasyfikowano jako zapalenie rogówki i spojówki; żaden nie był ciężki, wszystkie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, żaden nie wymagał przerwania leczenia. Eozynofilia: większy średni wzrost liczby eozynofilów względem wartości wyjściowej niż w grupie placebo; eozynofilię ≥ 5 000 komórek/µl stwierdzono u 1,2% leczonych tralokinumabem i 0,3% otrzymujących placebo. Wzrost miał charakter przejściowy, a średnia liczba eozynofilów wracała do wartości wyjściowej w miarę kontynuacji leczenia. Wyprysk opryszczkowy (eczema herpeticum): zgłoszony u 0,3% leczonych tralokinumabem i 1,5% w grupie placebo w okresie leczenia początkowego do 16 tyg. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: w tym ból i zaczerwienienie; częstsze przy tralokinumabie (7,2%) niż placebo (3,0%); zdecydowana większość (99%) o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Immunogenność: jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności. Nie obserwowano zdarzeń związanych z immunogennością, takich jak choroba związana z kompleksami immunologicznymi, choroba posurowicza / reakcje związane z chorobą posurowiczą ani wstrząs anafilaktyczny. Dzieci i młodzież (12–17 lat): w okresie leczenia początkowego przez 16 tyg. mniejsza częstość zapalenia spojówek u młodzieży (1,0%) niż u dorosłych (5,4%); w odróżnieniu od dorosłych częstość alergicznego zapalenia spojówek była podobna dla tralokinumabu i placebo.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy tralokinumab przenika do mleka kobiecego ani czy po połknięciu wchłania się ogólnoustrojowo. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o rezygnacji z leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na męski ani żeński układ rozrodczy, liczbę plemników, ich ruchliwość ani budowę.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy wynosi 5–8 dni. Biodostępność całkowita po podaniu podskórnym ok. 76% wg populacyjnej analizy PK. Stan stacjonarny osiągany do 16. tygodnia po dawce początkowej 600 mg i kolejnych dawkach 300 mg co 2 tygodnie. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 4,2 l. Metabolizm: jako białko nie badano swoiście metabolizmu; oczekuje się rozkładu do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja: zachodzi na nienasycalnym szlaku proteolitycznym. Okres półtrwania 22 dni, zgodnie z oczekiwaniami dla ludzkich przeciwciał monoklonalnych IgG4 działających na rozpuszczalne cytokiny. Klirens ok. 0,149 l/dobę wg populacyjnej analizy PK, a przy dawkowaniu dożylnym 0,179–0,211 l/dobę. Liniowość: ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 150–600 mg. Masa ciała: ekspozycja (AUC) niższa u osób o wyższej masie ciała. Nerki: eliminacja nerkowa nieistotna, gdyż jest to przeciwciało monoklonalne; nie prowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek, a analiza populacyjna PK nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń nerek na ekspozycję. Dla ciężkich zaburzeń nerek dostępnych bardzo mało danych. Wątroba: eliminacja wątrobowa nieistotna; brak badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby, a analiza populacyjna PK nie wykazała wpływu łagodnych zaburzeń wątroby na farmakokinetykę. Dla umiarkowanych do ciężkich zaburzeń wątroby dostępnych bardzo mało danych. Grupy szczególne: płeć, wiek ani rasa nie wpływają istotnie klinicznie na ekspozycję ogólnoustrojową. Dzieci: farmakokinetyki nie badano u dzieci i młodzieży poniżej 12. roku życia.