Tramadol

Opioidowy lek przeciwbólowy działający ośrodkowo; czysty, nieselektywny agonista receptorów opioidowych µ, δ i κ, ze szczególnym powinowactwem do receptora µ. Wykazuje ponadto właściwości noradrenergiczne i serotoninergiczne, które mogą przyczyniać się do działania przeciwbólowego; stosowany w bólu umiarkowanym do silnego. Dodatkowe mechanizmy przeciwbólowe: hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz nasilenie uwalniania serotoniny. Złożony mechanizm: wywierany przez 2 enancjomery i główny metabolit substancji, obejmujący receptory opioidowe, receptory noradrenaliny i serotoniny. Enancjomer (+) wykazuje niskie powinowactwo do receptorów μ-opioidowych, hamuje wychwyt serotoniny i zwiększa jej uwalnianie, natomiast enancjomer (−) wybiórczo hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny. Metabolit O-demetylotramadol (M1) wykazuje większe powinowactwo do receptorów μ-opioidowych. Właściwości farmakodynamiczne: działa przeciwkaszlowo; w odróżnieniu od morfiny w zalecanym zakresie dawek nie hamuje czynności układu oddechowego oraz ma mniejszy wpływ na motorykę przewodu pokarmowego. Wpływ na układ krążenia jest zazwyczaj niewielki. Siła działania określana na 1/10 do 1/6 siły działania morfiny.

Ból o nasileniu umiarkowanym do silnego.

Dawkę dobiera się do nasilenia bólu i indywidualnej odpowiedzi; należy podawać najmniejszą dawkę skutecznie uśmierzającą ból. Poza wyjątkowymi sytuacjami klinicznymi nie należy przekraczać 400 mg chlorowodorku tramadolu na dobę – np. w bólu nowotworowym lub silnym bólu pooperacyjnym. Dorośli i młodzież >12 lat: 50–100 mg chlorowodorku tramadolu co 4–6 godzin (postać doustna w kroplach: 20–40 kropli co 4–6 godzin). Postać do wstrzykiwań/infuzji: 50–100 mg co 4 do 6 godzin; przy niewystarczającym działaniu przeciwbólowym po pojedynczej dawce 50 mg w ciągu 30 do 60 minut można podać drugą dawkę 50 mg, a w silnym bólu jako dawkę początkową można podać 100 mg. Działanie utrzymuje się przez 4–6 godzin. W ciężkim bólu pooperacyjnym może być konieczne podawanie większych dawek w schemacie „na żądanie” we wczesnym okresie pooperacyjnym, przy czym zapotrzebowanie 24-godzinne zwykle nie przekracza wartości przy podawaniu konwencjonalnym. Dzieci >1. roku życia: dawka jednorazowa 1–2 mg/kg mc. Całkowita dawka dobowa nie większa niż 8 mg/kg mc., lecz nie przekraczająca 400 mg chlorowodorku tramadolu. Postaci do wstrzykiwań/infuzji nie stosować u dzieci w 1. roku życia. Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki zwykle nie jest konieczne do 75 lat bez klinicznych oznak niewydolności nerek lub wątroby. Powyżej 75 lat eliminacja może być opóźniona, dlatego należy wydłużyć odstępy między dawkami zależnie od potrzeb. Niewydolność nerek i (lub) wątroby: eliminacja tramadolu jest przedłużona – należy rozważyć wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami zależnie od potrzeb pacjenta. W ciężkiej niewydolności nerek i (lub) ciężkiej niewydolności wątroby stosowanie nie jest zalecane. Czas leczenia: nie stosować dłużej niż bezwzględnie konieczne; przy leczeniu długotrwałym regularnie kontrolować stan pacjenta (z okresowym przerywaniem podawania), aby ocenić celowość i dawkę dalszego leczenia. Po zakończeniu terapii wskazane może być stopniowe zmniejszanie dawki, aby zapobiec objawom odstawienia. Przy niedostatecznej kontroli bólu należy rozważyć hiperalgezję, tolerancję i progresję choroby podstawowej. Sposób podania: doustnie, z niewielką ilością płynu, niezależnie od posiłków. Postać do wstrzykiwań/infuzji można podawać domięśniowo, dożylnie, podskórnie lub w infuzji dożylnej. Wstrzyknięcie należy podawać powoli, ok. 1 ml (50 mg chlorowodorku tramadolu) na minutę, lub rozcieńczone w roztworze do infuzji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, przeciwbólowymi, opioidami lub innymi lekami psychotropowymi - jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO lub ich przyjmowanie w ciągu poprzedzających 14 dni - padaczka niepoddająca się leczeniu - leczenie uzależnienia od opioidów Ostrożnie: - uzależnienie od opioidów - uraz głowy - wstrząs - zaburzenia świadomości o niejasnej przyczynie - zaburzenia oddychania lub upośledzenie czynności ośrodka oddechowego - zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe - zwiększona wrażliwość na leki opioidowe - zahamowana czynność ośrodka oddechowego lub jednoczesne stosowanie leków hamujących OUN - jednoczesne stosowanie benzodiazepin lub podobnych leków uspokajających, z ryzykiem depresji oddechowej, śpiączki i zgonu - jednoczesne przyjmowanie innych leków serotoninergicznych, ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego - padaczka w wywiadzie lub skłonność do drgawek pochodzenia mózgowego oraz jednoczesne stosowanie leków obniżających próg drgawkowy - osobisty lub rodzinny wywiad zaburzeń związanych z używaniem substancji, w tym choroby alkoholowej - czynne palenie tytoniu oraz choroby psychiczne w wywiadzie (głęboka depresja, lęk, zaburzenia osobowości) - niedobór lub brak enzymu CYP2D6, z możliwym brakiem działania przeciwbólowego - wyjątkowo szybki metabolizm CYP2D6, z ryzykiem toksyczności opioidowej mimo zwykłych dawek - stosowanie u dzieci w celu uśmierzenia bólu po zabiegu chirurgicznym - dzieci z osłabioną czynnością oddechową, w tym z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układu oddechowego, zakażeniami dróg oddechowych, po wielokrotnych urazach lub rozległych zabiegach chirurgicznych - rzadkie dziedziczne zaburzenia: nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, niedobór sacharazy-izomaltazy

Inhibitory MAO – skojarzenie przeciwwskazane; u pacjentów leczonych inhibitorami MAO w okresie 14 dni przed zastosowaniem opioidu petydyny obserwowano zagrażające życiu zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego, ośrodka oddechowego i krążenia, a wystąpienia takich samych reakcji po tramadolu nie można wykluczyć. Depresja OUN: nasilenie objawów niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem. Leki uspokajające (benzodiazepiny lub pochodne) oraz gabapentynoidy (gabapentyna, pregabalina): zwiększone ryzyko nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, niedociśnienia, głębokiej sedacji, śpiączki lub zgonu wskutek addytywnego działania depresyjnego na OUN; zaleca się ograniczenie dawki i czasu trwania leczenia skojarzonego. Metabolizm: cymetydyna (inhibitor enzymatyczny) – brak istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym lub wcześniejszym podaniu; karbamazepina (induktor enzymatyczny) – osłabienie działania przeciwbólowego i skrócenie czasu działania tramadolu. Inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) – mogą hamować N-demetylację tramadolu i prawdopodobnie metabolizm czynnego metabolitu powstającego w wyniku O-demetylacji, o nieznanym znaczeniu klinicznym. Leki agonistyczno-antagonistyczne (buprenorfina, nalbufina, pentazocyna): skojarzenie niewskazane ze względu na teoretyczną możliwość osłabienia działania przeciwbólowego czystego agonisty. Ryzyko drgawek: tramadol może wywoływać napady drgawek oraz zwiększać ryzyko drgawek przy jednoczesnym stosowaniu z SSRI, SNRI, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi i innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (bupropion, mirtazapina, tetrahydrokannabinol). Leki serotoninergiczne: jednoczesne terapeutyczne stosowanie z SSRI, SNRI, inhibitorami MAO, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi oraz mirtazapiną może prowadzić do zespołu serotoninowego – stanu mogącego zagrażać życiu. Farmakologicznie tramadol hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny oraz nasila uwalnianie serotoniny, co uzasadnia możliwość interakcji z lekami nasilającymi neurotransmisję monoaminergiczną, w tym z litem. Pochodne kumaryny (warfaryna): ostrożność ze względu na doniesienia o zwiększeniu wskaźnika INR z dużymi krwawieniami i wybroczynami u niektórych pacjentów. Antagoniści receptora 5-HT3: w ograniczonej liczbie badań przed- lub pooperacyjne zastosowanie ondansetronu zwiększało zapotrzebowanie na tramadol w celu zmniejszenia bólu pooperacyjnego.

Bardzo często: nudności i zawroty głowy. Często: bóle głowy, senność; wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej; nadmierne pocenie się; uczucie zmęczenia. Niezbyt często: zaburzenia czynności serca (kołatanie serca, tachykardia); zaburzenia czynności układu krążenia (hipotonia ortostatyczna lub zapaść sercowo-naczyniowa) – objawy sercowo-naczyniowe występują zwłaszcza podczas podawania dożylnego oraz u osób po wysiłku fizycznym; odruchy wymiotne, dolegliwości ze strony żołądka i jelit (uczucie ucisku w żołądku, wzdęcie), biegunka; odczyny skórne (świąd, wysypka, pokrzywka). Rzadko: bradykardia; wzrost ciśnienia tętniczego; zmiany apetytu; zahamowanie oddychania, duszność; zaburzenia mowy, parestezje, drżenia, drgawki typu padaczkowego, mimowolne kurcze mięśni, zaburzenia koordynacji, omdlenia – drgawki występują głównie po dużych dawkach lub przy jednoczesnym stosowaniu leków obniżających próg drgawkowy; omamy, stan splątania, zaburzenia snu, majaczenie, niepokój i koszmary senne; mioza, nieostre widzenie, nadmierne rozszerzenie źrenic (mydriasis); osłabienie mięśni szkieletowych; zaburzenia oddawania moczu (dyzuria i zatrzymanie moczu); reakcje alergiczne (duszność, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, obrzęk naczyniowo-nerwowy) i anafilaksja. Częstość nieznana: hipoglikemia; czkawka; zespół serotoninowy. Objawy oddechowe i uwarunkowania: zahamowanie oddychania może wystąpić po zastosowaniu dawek znacząco większych niż zalecane i przy jednoczesnym stosowaniu innych substancji hamujących ośrodkowy układ nerwowy; opisywano nasilenie astmy oskrzelowej, choć nie ustalono związku przyczynowego. Wątroba: w kilku pojedynczych przypadkach obserwowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych w związku czasowym z zastosowaniem tramadolu. Zaburzenia psychiczne – charakter: mogą wystąpić różnego rodzaju zaburzenia psychiczne, zmienne pod względem nasilenia i objawów, zależnie od osobowości pacjenta i czasu trwania leczenia – zaburzenia nastroju (zazwyczaj podniecenie, niekiedy dysforia), zmiany aktywności (zwykle zmniejszenie, niekiedy zwiększenie) oraz zmiany w zdolności odczuwania i rozpoznawania (np. podejmowania decyzji, zaburzenia postrzegania). Uzależnienie i zespół odstawienny: wielokrotne stosowanie, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia; ryzyko zależy od indywidualnych czynników pacjenta, dawki i czasu trwania leczenia opioidami. Mogą wystąpić objawy reakcji odstawiennych, podobne do obserwowanych po odstawieniu opioidów: pobudzenie, niepokój, nerwowość, bezsenność, hiperkinezja, drżenia i objawy żołądkowo-jelitowe. Do bardzo rzadko opisywanych objawów odstawiennych należą: napady paniki, silny niepokój, omamy, parestezje, szumy uszne oraz nietypowe zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (stan splątania, urojenia, depersonalizacja, derealizacja, paranoja). Profil klasy: w porównaniu z innymi opioidami tramadol może wywoływać mniej typowych działań, takich jak zahamowanie oddychania i zaparcia. Poza hipotensją sporadycznie występowało również nadciśnienie.

Tramadol przenika przez łożysko. W badaniach na zwierzętach tramadol w bardzo dużych dawkach wpływał na rozwój narządów wewnętrznych, proces kostnienia oraz śmiertelność potomstwa. Nie wykazano działań teratogennych. Informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tramadolu podczas ciąży u człowieka są niewystarczające, dlatego nie należy stosować u kobiet w ciąży. Podany przed porodem lub w jego trakcie nie wpływa na skurcze macicy. U noworodków może wywoływać zmiany częstości oddechów, które jednak zazwyczaj nie mają znaczenia klinicznego. Długotrwałe stosowanie w czasie ciąży może wywołać u noworodka objawy z odstawienia. Laktacja: to zależy – do mleka przenika około 0,1% dawki tramadolu przyjętej przez matkę. W okresie bezpośrednio po porodzie przyjęte przez matkę doustne dawki dobowe wynoszące do 400 mg odpowiadają średniej ilości tramadolu przyjętej przez karmionego piersią noworodka, co jest równe 3% dawki skorygowanej względem masy ciała matki. Tramadolu nie należy stosować w okresie karmienia piersią albo przerwać karmienie piersią podczas leczenia tramadolem. W przypadku podania pojedynczej dawki przerywanie karmienia piersią nie jest na ogół konieczne. Płodność: dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wskazują na wpływ tramadolu na płodność; badania na zwierzętach nie wykazały wpływu tramadolu na płodność.

Nawet w zalecanych dawkach może wywoływać senność i zawroty głowy, upośledzając tym samym zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nasilenie tego działania dotyczy zwłaszcza jednoczesnego stosowania z alkoholem lub innymi substancjami psychotropowymi.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się ok. 90% tramadolu; średnia bezwzględna biodostępność ok. 70%, niezależnie od jednoczesnego przyjmowania pokarmu. Różnica między ilością wchłoniętą a dostępnym niezmetabolizowanym tramadolem wynika z efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, wynoszącego maksymalnie 30%. Biodostępność wynosi ok. 100% po wstrzyknięciu domięśniowym; C max osiągane po ok. 45 minutach. Całkowita biodostępność postaci doodbytniczej (czopki) ok. 78 ± 10%. Czas do C max zależny od postaci: ok. 1 godziny dla kropli doustnych, ok. 1,5 godziny dla tabletek i ok. 2,2 h dla kapsułek, co wskazuje na szybsze wchłanianie płynnych postaci doustnych. Dystrybucja: wysokie powinowactwo tkankowe (V d,ß = 203 ± 40 l); wiązanie z białkami osocza ok. 20%. Przenika przez barierę krew–mózg oraz przez łożysko; bardzo małe ilości tramadolu i metabolitu O-demetylowego stwierdzono w mleku kobiecym (odpowiednio 0,1% i 0,02% zastosowanej dawki). Stężenia terapeutyczne skuteczne przeciwbólowo: zwykle 100–300 ng/ml, przy czym zależność między stężeniem a działaniem przeciwbólowym jest zależna od dawki, lecz znacznie zróżnicowana osobniczo. Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek leczniczych. Metabolizm: głównie w drodze N- i O-demetylacji oraz sprzęgania produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. W szlaku demetylacji uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4 i CYP2D6, następnie glukuronidacja lub siarczanowanie w wątrobie. Czynny farmakologicznie jest wyłącznie O-demetylotramadol, który wg badań na zwierzętach jest 2–4 razy silniejszy od substancji macierzystej, a jego okres półtrwania (7,9 h; zakres 5,4–9,6 h) jest zbliżony do okresu półtrwania tramadolu. Wytwarzanie O-demetylotramadolu zależy od CYP2D6, który wykazuje polimorfizm genetyczny. Hamowanie jednego lub obu izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6 może wpływać na stężenie tramadolu lub jego czynnego metabolitu w osoczu. W moczu wykryto jedenaście metabolitów. Eliminacja: tramadol i jego metabolity są niemal całkowicie wydalane przez nerki; wydalanie z moczem stanowi ok. 90% podanej dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 6 h, niezależnie od drogi podania. U pacjentów powyżej 75 lat może się wydłużać o współczynnik ok. 1,4. Usuwanie w hemodializie jest minimalne, ok. 7%. Zaburzenia czynności wątroby: okres półtrwania ulega wydłużeniu; u pacjentów z marskością wątroby wynosił 13,3 ± 4,9 h (tramadol) i 18,5 ± 9,4 h (O-desmetylotramadol), w skrajnych przypadkach odpowiednio 22,3 h i 36 h. W ciężkiej niewydolności wątroby zalecany odstęp między dawkami wynosi 12 godzin. Zaburzenia czynności nerek: ostrożnie w niewydolności nerek, a przy ciężkim uszkodzeniu należy unikać stosowania. Odstęp między dawkami należy wydłużyć do 12 godzin przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min; maksymalna dawka doustna nie powinna wówczas przekraczać 200 mg na dobę. Nie należy stosować u pacjentów z cięższą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min). Dzieci: farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po podaniu doustnym u pacjentów w wieku 1–16 lat była zasadniczo podobna do dorosłych przy dawce dostosowanej do masy ciała, lecz ze zwiększoną zmiennością osobniczą u dzieci w wieku 8 lat i młodszych. U noworodków aktywność CYP2D6 stopniowo wzrasta, osiągając poziom dorosłych ok. 1. roku życia; niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzała czynność nerek mogą zmniejszać szybkość eliminacji i powodować kumulację O-demetylotramadolu u dzieci poniżej 1. roku życia.