Trastuzumab

Przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe; kod ATC L01FD01 (wg starszej klasyfikacji L01XC03). Trastuzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko receptorowi ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Wiązanie z celem: wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z subdomeną IV – regionem okołobłonowym zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2. Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu domeny zewnątrzkomórkowej będącemu mechanizmem aktywacji HER2. Efekty przeciwnowotworowe: w rezultacie trastuzumab hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych, które wykazują nadekspresję receptora HER2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i w badaniach na zwierzętach. Dodatkowy mechanizm immunologiczny: trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC); w warunkach in vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami nowotworowymi bez nadekspresji HER2. Podstawy biologiczne działania: nadekspresję HER2 obserwuje się w 20–30% przypadków pierwotnych nowotworów złośliwych piersi. Pacjentki z rakiem piersi wykazującym nadekspresję receptora HER2 cechuje krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu z pacjentkami z nowotworami bez nadekspresji HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwiobiegu i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.

Rak piersi z przerzutami (HER2-dodatni), u dorosłych: w monoterapii u pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami; schematy te muszą zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań, a u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych – po niepowodzeniu hormonoterapii. W skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów nieleczonych dotychczas chemioterapią z powodu choroby przerzutowej i dla których antracyklina jest niewskazana; w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów nieleczonych dotychczas chemioterapią z powodu choroby przerzutowej; w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Wczesne stadium raka piersi (HER2-dodatni), u dorosłych: po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana); po chemioterapii adiuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem; w skojarzeniu z chemioterapią adiuwantową z zastosowaniem docetakselu i karboplatyny; w skojarzeniu z chemioterapią neoadiuwantową, a następnie w terapii adiuwantowej w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza o średnicy >2 cm. Warunek stosowania: wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których w komórkach guza stwierdzono (za pomocą dokładnych i zwalidowanych testów) nadekspresję receptora HER2 lub amplifikację genu HER2. Rak żołądka z przerzutami: w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną u dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączenia przełykowo-żołądkowego, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby rozsianej. Warunek: wyłącznie u pacjentów, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję HER2, określaną jako IHC2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH bądź przez wynik IHC3+.

Przed rozpoczęciem terapii obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2. Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i powinno być podawane wyłącznie przez personel medyczny. Postać dożylna: Rak piersi z przerzutami oraz wczesne stadium raka piersi – schemat trzytygodniowy: początkowa dawka nasycająca 8 mg/kg masy ciała; dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach 6 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie trzech tygodni od podania dawki nasycającej. Schemat tygodniowy: początkowa dawka nasycająca 4 mg/kg masy ciała; cotygodniowa dawka podtrzymująca 2 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie tygodnia od podania dawki nasycającej. We wczesnym raku piersi w schemacie tygodniowym początkowa dawka nasycająca 4 mg/kg masy ciała, a następnie 2 mg/kg masy ciała co tydzień, w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii z zastosowaniem doksorubicyny i cyklofosfamidu. Rak żołądka z przerzutami – schemat trzytygodniowy: początkowa dawka nasycająca 8 mg/kg masy ciała; dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach 6 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie trzech tygodni od podania dawki nasycającej. W skojarzeniu z chemioterapią: paklitaksel lub docetaksel podawany następnego dnia od podania pierwszej dawki trastuzumabu i natychmiast po kolejnych dawkach, jeżeli poprzednio podana dawka była dobrze tolerowana. W skojarzeniu z inhibitorem aromatazy: trastuzumab i anastrozol podawane od pierwszego dnia, bez ograniczeń odstępów czasowych między ich podaniem. Postać podskórna o stałej dawce: stała dawka 600 mg niezależnie od masy ciała pacjenta, bez konieczności podawania dawki nasycającej; podawana podskórnie przez 2–5 minut co 3 tygodnie. Zastrzyk podawany zamiennie w lewe i prawe udo, w miejscu oddalonym od poprzedniego o przynajmniej 2,5 cm; nie należy podawać w miejscu, w którym skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, bolesna lub stwardniała. Czas trwania leczenia: w raku piersi z przerzutami lub raku żołądka z przerzutami – do czasu progresji choroby; we wczesnym raku piersi – przez 1 rok lub do czasu nawrotu choroby, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przy czym nie zaleca się terapii dłuższej niż jeden rok. Modyfikacja dawki: W badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki trastuzumabu. Leczenie można kontynuować w okresach odwracalnej, wywołanej chemioterapią mielosupresji, z uważną obserwacją pod kątem powikłań w postaci neutropenii. Przy kardiotoksyczności: jeśli LVEF zmniejszy się o ≥10 punktów procentowych w stosunku do punktu wyjścia ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Gdy LVEF nie ulega poprawie, dalej się zmniejsza lub rozwija się objawowa zastoinowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie leczenia, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Dawki pominięte (postać dożylna): przy opóźnieniu o tydzień lub mniej – jak najszybciej zwykła dawka podtrzymująca (schemat tygodniowy 2 mg/kg mc., trzytygodniowy 6 mg/kg mc.), bez czekania na następny zaplanowany cykl; następne dawki podtrzymujące po 7 lub 21 dniach. Przy opóźnieniu o więcej niż tydzień – jak najszybciej ponowna dawka nasycająca podawana przez około 90 minut (tygodniowy 4 mg/kg mc., trzytygodniowy 8 mg/kg mc.), a następnie dawki podtrzymujące (tygodniowy 2 mg/kg mc., trzytygodniowy 6 mg/kg mc.) po 7 lub 21 dniach. Postać podskórna: jak najszybsze podanie pominiętej dawki 600 mg; przerwa między kolejnymi podaniami nie krótsza niż 3 tygodnie. Szczególne grupy pacjentów: nie prowadzono odrębnych badań farmakokinetycznych u osób starszych ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby; w analizach populacyjnych wiek i niewydolność nerek nie wpływały na dystrybucję trastuzumabu. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania (postać dożylna): dawka nasycająca podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym; nie podawać we wstrzyknięciu ani w bolusie. Wlew powinien prowadzić wykwalifikowany fachowy personel medyczny przygotowany do opanowania anafilaksji i mający zapewniony dostęp do zestawu ratunkowego. Obserwacja pacjenta przez co najmniej sześć godzin od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez dwie godziny od rozpoczęcia kolejnych, pod kątem gorączki, dreszczy oraz innych objawów związanych z podaniem wlewu. Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów; wlew można wznowić po ustąpieniu objawów. Jeśli początkowa dawka nasycająca jest dobrze tolerowana, kolejne dawki można podawać we wlewie trwającym 30 minut. Przy podaniu podskórnym obserwacja pacjenta przez 30 minut po pierwszym wstrzyknięciu oraz przez 15 minut po kolejnych, pod kątem objawów reakcji związanych z podaniem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na białka mysie - ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca uzupełniającej tlenoterapii Ostrożnie: - zwiększone ryzyko powikłań sercowych, np. nadciśnienie tętnicze, udokumentowana choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca - jednoczesne stosowanie z antracyklinami w przerzutowym raku piersi - wcześniejsze leczenie antracyklinami w przerzutowym raku piersi, wiążące się z ryzykiem zaburzeń czynności serca - jednoczesne stosowanie z antracyklinami w leczeniu neoadiuwantowym-adiuwantowym wczesnego raka piersi dopuszczalne wyłącznie u nieleczonych wcześniej chemioterapią i tylko przy małej dawce antracyklin, tj. skumulowanej doksorubicyny do 180 mg/m2 lub epirubicyny do 360 mg/m2 - ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat - duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi, ze względu na zwiększone ryzyko powikłań związanych z podaniem wlewu prowadzących do zgonu - ryzyko rozwoju zapalenia płuc, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu taksanów - ryzyko śródmiąższowej choroby płuc przy wcześniejszej lub jednoczesnej terapii taksanami, gemcytabiną, winorelbiną lub radioterapii

Nie prowadzono formalnych badań interakcji; w badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między trastuzumabem a innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Wpływ na inne leki przeciwnowotworowe: ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel i doksorubicynol) nie ulega zmianie w obecności trastuzumabu. Może natomiast dochodzić do zwiększenia ogólnego narażenia na jeden metabolit doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicinon, D7D), którego aktywność biologiczna i kliniczny wpływ podniesienia stężenia były niejasne. Jednoczesne podawanie trastuzumabu nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. W skojarzeniu z kapecytabiną i cisplatyną: narażenie na biologicznie czynne metabolity kapecytabiny (np. 5-FU) nie ulegało zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania cisplatyny lub cisplatyny w połączeniu z trastuzumabem. Stwierdzono jednak wyższe stężenie samej kapecytabiny oraz jej dłuższy okres półtrwania w przypadku skojarzonego podawania. Jednoczesne stosowanie kapecytabiny lub kapecytabiny podawanej wraz z trastuzumabem nie miało wpływu na farmakokinetykę cisplatyny. Trastuzumab nie wpływał na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ innych leków na trastuzumab: nie stwierdzono wpływu jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne podawanie anastrozolu nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Skojarzenia zwiększające kardiotoksyczność: ryzyko kardiotoksyczności wzrasta przy podawaniu trastuzumabu z antracyklinami lub cyklofosfamidem. Z uwagi na długi okres półtrwania trastuzumabu (ok. 28,5 dnia) utrzymuje się on w krążeniu nawet do 24 tygodni, przez co pacjenci otrzymujący antracykliny po zakończeniu leczenia trastuzumabem mogą być nadal narażeni na zwiększone ryzyko kardiotoksyczności.

Do najcięższych i najczęstszych działań należą zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia) oraz zakażenia i reakcje związane z układem oddechowym. Kardiotoksyczność: zastoinowa niewydolność serca (klasa II–IV wg NYHA) jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem trastuzumabu i może prowadzić do zgonu pacjenta. Obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzenia czynności serca, takie jak duszność, orthopnoë, nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, rytm cwałowy z obecnością trzeciego tonu serca lub zmniejszenie wartości LVEF. Bardzo często: zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obniżenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie ciśnienia tętniczego, nieregularne bicie serca oraz trzepotanie serca. Często: niewydolność serca (zastoinowa), tachyarytmia nadkomorowa, kardiomiopatia oraz kołatanie serca. Niezbyt często: wysięk osierdziowy. Z częstością nieznaną: wstrząs sercowy oraz obecność rytmu cwałowego. Ryzyko kardiotoksyczności jest zwiększone, gdy trastuzumab podaje się z antracyklinami lub cyklofosfamidem. Zaawansowany wiek okazał się istotnym czynnikiem ryzyka, natomiast podawanie trastuzumabu i antracykliny w różnym czasie zmniejszało częstość kardiotoksyczności. Większość chorych, u których rozwija się zastoinowa niewydolność serca, reaguje na standardowe leczenie, w tym inhibitory ACE, β-adrenolityki, glikozydy nasercowe i leki moczopędne. Reakcje związane z podaniem wlewu i reakcje nadwrażliwości: ocenia się, że około 40% leczonych trastuzumabem doświadczyło jakiejkolwiek formy reakcji związanej z wlewem. Większość ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i występuje zazwyczaj na początku terapii, np. podczas pierwszego, drugiego i trzeciego wlewu, zmniejszając częstość w kolejnych wlewach. Obserwowano: dreszcze, gorączkę, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardię, zmniejszenie saturacji krwi, niewydolność oddechową, wysypkę, nudności, wymioty i ból głowy. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowej dodatkowej interwencji mogą wystąpić zwykle podczas pierwszego lub drugiego wlewu trastuzumabu i mogą wiązać się ze zgonem pacjenta. Nadwrażliwość występuje często; reakcja anafilaktyczna i wstrząs anafilaktyczny rzadko. W pojedynczych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktoidalne. Toksyczność hematologiczna: bardzo często gorączka neutropeniczna, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia. Częstość występowania hipoprotrombinemii nie jest znana; ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjentów po leczeniu antracyklinami. Z częstością nieznaną: trombocytopenia immunologiczna. Podczas monoterapii mielosupresja występuje rzadko. Zaburzenia układu oddechowego: ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego mogą wiązać się ze zgonem pacjenta – należą do nich m.in. nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc (także niezakaźne), wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechowa. Bardzo często: duszność, kaszel, krwawienie z nosa, wodnisty katar. Często: zapalenie płuc, astma, zaburzenia płuc, wysięk opłucnowy. Niezbyt często: świszczący oddech oraz niezakaźne zapalenie płuc. Z częstością nieznaną: zwłóknienie płuc, skurcz oskrzeli, niedotlenienie, zmniejszona saturacja tlenem, obrzęk krtani, orthopnoë, obrzęk płuc i choroba śródmiąższowa płuc. Zakażenia: bardzo często zakażenie oraz zapalenie nosogardzieli; często posocznica neutropeniczna, zapalenie pęcherza, grypa, zapalenie zatok, zakażenia skóry, zapalenie śluzówki nosa, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego oraz zapalenie gardła. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka występuje u około 25% pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii, a jej częstość rośnie w terapii skojarzonej. Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, opuchnięcie wargi, ból brzucha, niestrawność, zaparcia oraz zapalenie jamy ustnej. Często: żylaki odbytu oraz suchość błon śluzowych jamy ustnej. Zaburzenia skóry: bardzo często rumień, wysypka, opuchnięcie twarzy, łysienie, zaburzenia paznokci oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa; często trądzik, suchość skóry, wybroczyny krwawe, nadmierne pocenie się, wysypka grudkowo-plamista, świąd, łamliwość paznokci oraz zapalenie skóry; niezbyt często pokrzywka; z częstością nieznaną obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często drżenia, zawroty głowy, bóle głowy, parestezje oraz zaburzenia smaku; często neuropatia obwodowa, hipertonia oraz nadmierna senność. Zaburzenia psychiczne: bardzo często bezsenność; często lęk oraz depresja. Zaburzenia metabolizmu: bardzo często zmniejszenie masy ciała oraz jadłowstręt; z częstością nieznaną zespół rozpadu guza oraz hiperkaliemia. Zaburzenia oka: bardzo często zapalenie spojówek oraz zwiększone łzawienie; często zespół suchego oka; z częstością nieznaną obrzęk tarczy nerwu wzrokowego oraz krwawienie siatkówkowe. Zaburzenia ucha: niezbyt często głuchota. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często uderzenia gorąca; często hipotensja oraz rozszerzenie naczyń. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby oraz tkliwość wątroby; rzadko żółtaczka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często bóle stawowe, napięcie mięśniowe oraz bóle mięśniowe; często zapalenie stawów, bóle pleców, bóle kostne, skurcze mięśni, ból karku oraz ból kończyn. Zaburzenia nerek: często zaburzenia nerek; z częstością nieznaną błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, glomerulonefropatia oraz niewydolność nerek. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: z częstością nieznaną małowodzie, hipoplazja nerek oraz hipoplazja płuc. Zaburzenia układu rozrodczego: często zapalenie piersi/zapalenie sutka. Zaburzenia ogólne: bardzo często osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, reakcje związane z wlewem, ból, gorączka, zapalenie błon śluzowych oraz obrzęki obwodowe; często złe samopoczucie oraz obrzęki. W obrębie urazów i powikłań po zabiegach – często stłuczenia. Nowotwory: z częstością nieznaną progresja nowotworu złośliwego oraz progresja nowotworu. Immunogenność: u 10,1% pacjentów leczonych postacią dożylną oraz u 15,9% pacjentów otrzymujących postać podskórną doszło do rozwoju przeciwciał skierowanych przeciwko trastuzumabowi. 21,0% pacjentów przyjmujących postać podskórną wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko substancji pomocniczej hialuronidazie (rHuPH20). Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane; ich obecność nie miała wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność ani bezpieczeństwo. Różnice postaci podskórnej względem dożylnej: ciężkie zdarzenia niepożądane występowały częściej po podaniu podskórnym (21,5% w porównaniu z 14,1% dla postaci dożylnej). Różnica ta wynikała głównie z liczby zakażeń przebiegających z neutropenią lub bez niej, a także liczby incydentów sercowych. Stwierdzono ponad dwukrotnie częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego przy podaniu podskórnym (9,8% w porównaniu z 4,7% dla postaci dożylnej).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia trastuzumabem i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża: w badaniach rozrodczości na małpach Cynomolgus, przy dawce dożylnej 25-krotnie większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej u ludzi (2 mg/kg mc.), nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności ani szkodliwego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (od 20. do 50. dnia ciąży) i późnego (od 120. do 150. dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy trastuzumab może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Ponieważ na podstawie badań rozrodczości na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, nie należy stosować trastuzumabu podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Po wprowadzeniu do obrotu u ciężarnych otrzymujących trastuzumab obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i (lub) czynności nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. W razie leczenia w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia bądź w ciągu 7 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki trastuzumabu, pacjentka powinna być poddana ścisłej kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Laktacja: przeciwwskazany – w badaniach na małpach Cynomolgus w okresie od 120. do 150. dnia ciąży, z zastosowaniem dawki 25-krotnie większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi (2 mg/kg), wykazano, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem po porodzie. Narażenie na trastuzumab w macicy i jego obecność w surowicy krwi u noworodków małp nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo, czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Ze względu na wydzielanie ludzkiej IgG1 z mlekiem oraz nieznaną szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie należy karmić piersią podczas leczenia, jak też przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki. Płodność: nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy i nadmierna senność; pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem, należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.

Farmakokinetykę oceniano populacyjnie na podstawie danych zbiorczych od 1582 osób – chorych z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami (MBC), wczesnym rakiem piersi (EBC), zaawansowanym rakiem żołądka (AGC) lub innymi nowotworami oraz zdrowych ochotników – w 18 badaniach fazy I, II i III, po podaniu dożylnym. Model dwukompartmentowy z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego opisywał profil stężenia trastuzumabu zależnego od czasu. Z powodu nieliniowej eliminacji całkowity klirens wzrasta wraz ze spadkiem stężenia, dlatego nie można przewidzieć stałej wartości okresu półtrwania. Wartość T1/2 zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia pomiędzy kolejnymi dawkami. Parametry PK: klirens liniowy 0,136 l/dobę dla MBC, 0,112 l/dobę dla EBC i 0,176 l/dobę dla AGC. Wartości nieliniowego parametru eliminacji: 8,81 mg/dobę dla maksymalnej szybkości eliminacji (Vmax) i 8,92 μg/ml dla stałej Michaelisa-Mentena (Km) u chorych z MBC, EBC i AGC. Objętość kompartmentu centralnego 2,62 l u chorych z MBC i EBC oraz 3,63 l u chorych z AGC. Okres półtrwania (t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss) w schemacie 3-tygodniowym: MBC 15,1–23,3 dnia; EBC 17,5–26,6 dnia; AGC 12,6–20,6 dnia; w schemacie cotygodniowym: MBC 17,2–20,4 dnia; EBC 19,7–23,2 dnia. Starsze dane podają: okres półtrwania trastuzumabu waha się znacznie – 1,7 doby po dawce 10 mg, 12 dni po dawce 500 mg i 5,8 doby po dawce zalecanej (4 mg/kg, następnie 2 mg/kg tygodniowo); po dawce zalecanej podawano też wartość 28,5 doby. Stan stacjonarny w schemacie 3-tygodniowym osiągany po ok. 12 tygodni (MBC), 15 tygodni (EBC), 9 tygodni (AGC); w schemacie cotygodniowym po ok. 12 tygodni (MBC) i 14 tygodni (EBC). Eliminacja: okres eliminacji oceniano po wlewach 1- lub 3-tygodniowych z użyciem farmakokinetycznego modelu populacyjnego; symulacje wskazują, że co najmniej 95% chorych osiąga stężenia <1 μg/ml (ok. 3% przewidywanej wartości Cmin,ss lub ok. 97% eliminacji) w ciągu 7 miesięcy. Współzmienne: oprócz rodzaju guza pierwotnego istotny statystycznie wpływ na ekspozycję wywierają masa ciała oraz stężenia w surowicy aminotransferazy asparaginianowej i albumin, jednak wielkość tego wpływu nie wskazuje na klinicznie istotne znaczenie dla stężeń trastuzumabu. Krążąca odszczepiona domena zewnątrzkomórkowa HER2-ECD: chorzy z większym poziomem odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD wykazywali szybszy nieliniowy klirens (niższą wartość Km). Stwierdzono korelację między złuszczonym antygenem a poziomem SGOT/AST; częściowo jego wpływ na klirens może być wyjaśniony przez poziomy SGOT/AST. Wyjściowe poziomy HER2-ECD u chorych z rakiem żołądka z przerzutami były porównywalne z poziomami u chorych z MBC i EBC, bez widocznego wpływu na klirens trastuzumabu. Postać podskórna: w badaniu porównywano dawkę 600 mg podawaną co trzy tygodnie podskórnie z postacią dożylną (nasycająca 8 mg/kg, podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie). Biodostępność trastuzumabu podawanego podskórnie oszacowano na 77,1%, a stałą współczynnika absorpcji pierwszego podania na 0,4 dnia⁻¹. Klirens liniowy wynosił 0,111 l/dobę, objętość kompartmentu centralnego 2,91 l, a parametry Michaelis-Menten 11,9 mg/dobę (Vmax) i 33,9 µg/ml (Km). Masa ciała i poziom aminotransferazy asparaginianowej (SGPT/ALT) w surowicy wykazywały istotny statystycznie wpływ na farmakokinetykę, chociaż symulacje wykazały, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u chorych z EBC. Stan stacjonarny postaci dożylnej osiągano w cyklu 8, natomiast stężenia stacjonarne postaci podskórnej ustalały się w przybliżeniu po dawce podanej w 7. cyklu.