Trastuzumab derukstekan

Przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi HER2 (ludzkiemu naskórkowemu czynnikowi wzrostu 2); humanizowane przeciwciało monoklonalne wymierzone w białko powierzchniowe komórki kodowane przez gen HER2. Białko HER2 ulega nadekspresji w około jednej trzeciej raków piersi; stosowany w leczeniu raka piersi o takiej charakterystyce. Postać koniugatu przeciwciała z lekiem (trastuzumab derukstekan): koniugat ukierunkowany na HER2, w którym humanizowana immunoglobulina IgG1 anty-HER2 jest połączona przez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie z derukstekanem – inhibitorem topoizomerazy I (DXd). Koniugat stabilny w osoczu; część przeciwciałowa wiąże HER2 na powierzchni komórek nowotworowych, po czym kompleks ulega internalizacji i wewnątrzkomórkowemu rozszczepieniu łącznika przez enzymy lizosomalne o wzmożonej aktywności w komórkach nowotworowych. Uwolniony DXd, po przejściu przez błonę komórkową, powoduje uszkodzenie DNA i apoptotyczną śmierć komórki. DXd jest pochodną eksatekanu, ok. 10 razy silniejszą niż SN-38 – aktywny metabolit irynotekanu. Dodatkowe mechanizmy części przeciwciałowej: wiązanie z receptorem FcγRIIIa i dopełniaczem C1q oraz pośredniczenie w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w komórkach raka piersi z nadekspresją HER2. Ponadto hamowanie sygnalizacji przez szlak kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K) w komórkach raka piersi z nadekspresją HER2.

Monoterapia dorosłych. Rak piersi: HER2-dodatni rak piersi, nieoperacyjny lub przerzutowy, po wcześniejszym co najmniej jednym schemacie leczenia opartego na anty-HER2. Nieoperacyjny lub przerzutowy rak piersi HR-dodatni z niską lub bardzo niską ekspresją HER2 po co najmniej jednej wcześniejszej terapii hormonalnej we wskazaniu przerzutowym, gdy pacjent nie kwalifikuje się do kolejnej linii terapii hormonalnej; z niską ekspresją HER2 po wcześniejszej chemioterapii we wskazaniu przerzutowym lub przy nawrocie w trakcie chemioterapii adjuwantowej albo w ciągu 6 miesięcy od jej zakończenia. Niedrobnokomórkowy rak płuca: zaawansowany NDRP z mutacją aktywującą genu HER2 (ERBB2), wymagający leczenia ogólnoustrojowego po chemioterapii opartej na pochodnych platyny, w skojarzeniu z immunoterapią lub bez niej. Rak żołądka: HER2-dodatni zaawansowany gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) po wcześniejszym schemacie opartym na trastuzumabie.

Podawanie wyłącznie dożylne, we wlewie; niedopuszczalne jest podanie we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Dawkowanie wg wskazania: w raku piersi 5,4 mg/kg mc. we wlewie dożylnym raz na 3 tygodnie (cykl 21-dniowy), do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; w NDRP 5,4 mg/kg mc. we wlewie dożylnym raz na 3 tygodnie (cykl 21-dniowy), do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; w raku żołądka 6,4 mg/kg mc. we wlewie dożylnym raz na 3 tygodnie (cykl 21-dniowy), do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Szybkość wlewu: dawkę początkową podaje się w 90-minutowym wlewie dożylnym; przy dobrej tolerancji poprzedniego wlewu kolejne dawki można podawać w postaci 30-minutowych wlewów. Przy objawach związanych z wlewem należy zmniejszyć szybkość podawania lub przerwać wlew, a w przypadku ciężkich reakcji związanych z wlewem – całkowicie odstawić. Premedykacja: z uwagi na działanie wymiotne, obejmujące opóźnione nudności i (lub) wymioty, przed każdą dawką stosuje się w schemacie skojarzonym dwa lub trzy leki (np. deksametazon z antagonistą receptora 5-HT3 i/lub antagonistą receptora NK1) w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom indukowanym chemioterapią. Modyfikacja dawki: działania niepożądane mogą wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia; po zmniejszeniu dawki nie należy jej ponownie zwiększać. Poziomy redukcji dla raka piersi i NDRP: z dawki początkowej 5,4 mg/kg → pierwsza redukcja do 4,4 mg/kg → druga do 3,2 mg/kg; przy konieczności dalszej redukcji zakończyć leczenie. Dla raka żołądka: z dawki początkowej 6,4 mg/kg → pierwsza redukcja do 5,4 mg/kg → druga do 4,4 mg/kg; przy konieczności dalszej redukcji zakończyć leczenie. Opóźnienie/pominięcie dawki: dawkę należy podać jak najszybciej, bez czekania do następnego planowego cyklu, korygując schemat tak, by utrzymać 3-tygodniowy odstęp między dawkami; wlew podaje się w dawce i z szybkością tolerowaną podczas ostatniego podania. Populacje szczególne: u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie ma konieczności dostosowania dawki; dane u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki w postaci łagodnej (CLcr ≥60 ml/min). Bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie określono; dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - śródmiąższowa choroba płuc i (lub) nieinfekcyjne zapalenie płuc, z ryzykiem zgonu - śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w wywiadzie (zwiększone ryzyko powikłań płucnych) - neutropenia, w tym gorączka neutropeniczna zakończona zgonem - zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory podczas terapii anty-HER2 (trwałe odstawienie przy LVEF poniżej 40% lub spadku o ponad 20% względem wartości wyjściowej) - objawowa zastoinowa niewydolność serca (trwałe odstawienie) - ciąża, ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (zwiększone ryzyko powikłań płucnych) - umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu jednoczesnego podania rytonawiru (inhibitora OATP1B, CYP3A i P-gp) ani itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A i P-gp) na ekspozycję na trastuzumab derukstekan lub uwolniony inhibitor topoizomerazy I, DXd (zmiana rzędu ok. 10-20%). Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A, OATP1B lub transportera P-gp.

Charakter działań niepożądanych związany z farmakologią przeciwciała skierowanego przeciw HER2: opisano śmiertelne reakcje nadwrażliwości, reakcje związane z wlewem o charakterze zespołu uwalniania cytokin oraz powikłania płucne, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej. Reakcje te pojawiają się zwykle po pierwszej dawce i częściej u chorych z obniżoną czynnością płuc. Kardiotoksyczność: możliwe zaburzenia czynności serca i zastoinowa niewydolność serca, z koniecznością monitorowania czynności lewej komory przed leczeniem i w jego trakcie. Do zdarzeń sercowych należą bezobjawowe obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory, tachykardia, kołatanie serca, duszność i ból w klatce piersiowej. Ryzyko kardiotoksyczności rośnie przy skojarzeniu z antracyklinami lub cyklofosfamidem. Cechą charakterystyczną jest to, że kardiotoksyczność nie jest zależna od dawki i zwykle ustępuje po odstawieniu. Zaburzenia hematologiczne: w skojarzeniu z chemioterapią zwiększa się częstość leukopenii, małopłytkowości, niedokrwistości i gorączki neutropenicznej, natomiast w monoterapii mielosupresja występuje rzadko. W badaniach klinicznych bardzo często obserwowano niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość, leukopenię (a przy większej dawce także limfopenię); często limfopenię, gorączkę neutropeniczną, pancytopenię. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka występuje u ok. 25% chorych w monoterapii, a jej częstość rośnie w leczeniu skojarzonym. Bardzo często: nudności, wymioty, zaparcie, biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, niestrawność; często rozdęcie brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia. Do częstych objawów należą też inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, dreszcze, gorączka, ból głowy, bóle stawów i mięśni, wysypki, a także osłabienie, ból w klatce piersiowej oraz zaburzenia czynności nerek i wątroby. Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc: bardzo często; zdarzenia zgłoszono u 13,3% chorych, potwierdzono u 12,2%, co doprowadziło do odstawienia u 8,4% i przerwania podawania u 2,6%. Większość przypadków miała stopień 1. i 2., zdarzenia stopnia 3. u 0,7%, u jednego pacjenta stopnia 4., a zdarzenia zakończone zgonem u 1,1%. Zakażenia: bardzo często zakażenie górnych dróg oddechowych; często zapalenie płuc. Zaburzenia metaboliczne: bardzo często hipokaliemia i zmniejszenie łaknienia; często odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często zawroty głowy i zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: często suchość oka i niewyraźne widzenie. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często kaszel; często duszność i krwawienie z nosa. Zaburzenia wątroby: bardzo często zwiększona aktywność aminotransferaz. Zaburzenia skóry: bardzo często łysienie; często wysypka, świąd i hiperpigmentacja skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często bóle mięśniowo-szkieletowe. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie i gorączka; często obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: bardzo często zmniejszenie frakcji wyrzutowej i zmniejszenie masy ciała; często zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej, bilirubiny i kreatyniny we krwi. Reakcje związane z wlewem: często (a w postaci o większej dawce – niezbyt często); w badaniach klinicznych zgłoszono je u 1,1% chorych, przeważnie stopnia 1. lub 2. Odrębne obserwacje: opisano sugestię większej częstości przerzutów do mózgu u chorych leczonych z powodu raka piersi z przerzutami, co może wynikać z braku penetracji leku do OUN. W pojedynczym przypadku po podaniu dożylnym wystąpiło bezbolesne uwypuklenie żył, z pogrubieniem i stwardnieniem ścian żylnych, bez cech zakrzepu. Immunogenność: u 2,2% ocenianych chorych pojawiły się przeciwciała przeciw substancji, a przeciwciała neutralizujące u 0,1%, przy czym nie stwierdzono wyraźnego wpływu na farmakokinetykę, bezpieczeństwo ani skuteczność.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Zawarty w cząsteczce trastuzumab, antagonista receptora HER2, może uszkadzać płód po podaniu kobiecie ciężarnej. Z okresu po wprowadzeniu do obrotu opisywano po ekspozycji na trastuzumab małowodzie, w części przypadków z zakończoną zgonem hipoplazją płuc, nieprawidłowościami kostnymi oraz zgonem noworodka. Na podstawie danych ze zwierząt i mechanizmu działania również składnik cytotoksyczny – inhibitor topoizomerazy I (DXd) – może wywoływać uszkodzenie zarodka i płodu przy podaniu w ciąży. Stosowanie w ciąży nie jest zalecane; przed zajściem w ciążę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 7 miesięcy od ostatniej dawki zaleca się ścisłe monitorowanie. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym skuteczna antykoncepcja przez cały czas leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce; u mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym – skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Laktacja: przeciwwskazany – nie ustalono, czy trastuzumab derukstekan przenika do mleka kobiecego. Ludzka IgG przenika do mleka, a ryzyko wchłaniania i ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia jest nieznane. Z tego względu przeciwwskazane jest karmienie piersią w trakcie leczenia oraz przez 7 miesięcy po ostatniej dawce. Płodność: w badaniach toksyczności na zwierzętach wykazano możliwość upośledzenia funkcji rozrodczych i płodności samców. Mężczyznom zaleca się przed leczeniem konsultację w sprawie przechowywania nasienia; zamrażanie i oddawanie nasienia jest niedozwolone w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zalecana ostrożność w razie wystąpienia zmęczenia, bólu głowy lub zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Wchłanianie/podanie: trastuzumab derukstekan podawany dożylnie; nie badano innych dróg podania. Dystrybucja: objętość dystrybucji w przedziale centralnym (Vc) trastuzumabu derukstekanu ok. 2,68 l, a DXd ok. 28,0 l; wiązanie DXd z białkami osocza ok. 97% (in vitro). Stosunek stężenia DXd we krwi do osocza ok. 0,6 (in vitro). Metabolizm: wewnątrzkomórkowe rozszczepienie przez enzymy lizosomalne z uwolnieniem DXd. Humanizowane przeciwciało monoklonalne HER2 IgG1 degradowane do małych peptydów i aminokwasów szlakami katabolicznymi, jak endogenna IgG. DXd metabolizowany głównie na drodze oksydacyjnej z udziałem CYP3A4 (in vitro, mikrosomy wątroby ludzkiej). Eliminacja: klirens trastuzumabu derukstekanu ok. 0,4 l/dobę, klirens DXd ok. 18,4 l/godz. U pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego klirens trastuzumabu derukstekanu ok. 20% wyższy niż w HER2-dodatnim raku piersi z przerzutami. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji trastuzumabu derukstekanu i uwolnionego DXd ok. 7 dni (cykl 3.); umiarkowana kumulacja (ok. 35% w cyklu 3. względem cyklu 1.). Wydalania DXd u ludzi nie badano. Liniowość: ekspozycja proporcjonalna do dawki w zakresie 3,2–8,0 mg/kg (ok. 0,6–1,5 raza zalecanej dawki), z małą do umiarkowanej zmiennością międzyosobniczą. Interakcje transporterowe/enzymatyczne (in vitro): DXd nie hamuje głównych enzymów CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). DXd nie hamuje transporterów OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ani BSEP. DXd jest substratem P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP, ale nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji z inhibitorami tych transporterów. Populacje szczególne: wiek (20–96 lat), rasa, pochodzenie etniczne, płeć i masa ciała bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na trastuzumab derukstekan ani uwolniony DXd. Wiek nie wpływał na farmakokinetykę trastuzumabu derukstekanu. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono specjalnego badania; analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (klirens kreatyniny ≥60 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: dane dotyczące pacjentów z bilirubiną całkowitą >1,5 do 3 razy GGN (bez względu na AspAT) są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski, a dane przy bilirubinie całkowitej >3 razy GGN (niezależnie od AspAT) nie są dostępne. Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki trastuzumabu derukstekanu u dzieci i młodzieży.