Trastuzumab emtanzyna

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów HER2; koniugat przeciwciała z lekiem cytotoksycznym – trastuzumabu (humanizowanego przeciwciała anty-HER2 klasy IgG1) połączonego kowalentnie z inhibitorem mikrotubul DM1 (pochodną majtanzyny) stabilnym łącznikiem tioeterowym MCC. Średnio 3,5 cząsteczki DM1 przypada na cząsteczkę trastuzumabu. Działanie wynika z połączenia aktywności obu składników. Sprzężenie DM1 z trastuzumabem zapewnia selektywne działanie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych z nadekspresją HER2 i zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie DM1 bezpośrednio w komórkach rakowych. Po związaniu z HER2 koniugat ulega internalizacji za pośrednictwem receptora, a następnie degradacji lizosomalnej z uwolnieniem katabolitów zawierających DM1 (głównie lizyny MCC-DM1). Składnik przeciwciałowy: wiąże się z domeną IV zewnątrzkomórkowej domeny (ECD) receptora oraz z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q. Hamuje aktywność domeny ECD receptora HER2, blokując przekazywanie sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K), i pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w komórkach raka piersi z nadekspresją HER2. Składnik cytotoksyczny: DM1 wiąże się z tubuliną i hamuje jej polimeryzację, powodując zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego, co prowadzi do śmierci komórki na drodze apoptozy. W warunkach in vitro DM1 wykazuje 20–200 razy większą skuteczność niż taksoidy i alkaloidy vinca. Łącznik MCC ogranicza ogólnoustrojowe uwalnianie DM1 i zwiększa jego stężenie w miejscu docelowym, co potwierdza bardzo małe stężenie wolnego DM1 w osoczu. Sam trastuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw białku powierzchniowemu wytwarzanemu przez gen HER2; białko HER2 wykazuje nadekspresję w około jednej trzeciej raków piersi.

Monoterapia HER2-dodatniego raka piersi u dorosłych. Wczesne stadium (EBC): leczenie adiuwantowe HER2-dodatniego raka piersi we wczesnym stadium z inwazyjną chorobą resztkową w piersi i (lub) przerzutami w węzłach chłonnych, po przedoperacyjnej terapii zawierającej taksoid i lek anty-HER2. Rak przerzutowy (MBC): HER2-dodatni, nieoperacyjny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi po wcześniejszej terapii trastuzumabem i taksoidem (w połączeniu lub oddzielnie). Dotyczy pacjentów wcześniej leczonych z powodu miejscowo zaawansowanej lub uogólnionej postaci choroby lub z nawrotem w trakcie albo przed upływem sześciu miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego.

Podanie wyłącznie dożylne, we wlewie; niedopuszczalne jest podanie w szybkim wstrzyknięciu ani w bolusie. Dawka standardowa: 3,6 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie (cykl 21-dniowy). Wlew pierwszy: dawkę początkową podaje się w 90-minutowym wlewie dożylnym. Obserwacja w trakcie infuzji i przez co najmniej 90 minut po pierwszym wlewie ze względu na możliwość gorączki, dreszczy lub innych reakcji związanych z infuzją. Wlewy kolejne: przy dobrej tolerancji poprzedniego wlewu następne dawki można podawać w 30-minutowych wlewach, z obserwacją w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu. Reakcje związane z wlewem: szybkość wlewu należy zmniejszyć lub go przerwać w razie wystąpienia objawów związanych z infuzją; w przypadku reakcji zagrażających życiu leczenie należy zakończyć. Czas trwania leczenia: we wczesnym stadium raka piersi (EBC) – łącznie 14 cykli, chyba że wystąpi nawrót choroby lub niemożliwe do opanowania działania toksyczne; w raku piersi z przerzutami (MBC) – do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do opanowania działań toksycznych. Modyfikacja dawki: postępowanie w razie objawowych działań niepożądanych może obejmować okresowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki lub jej zakończenie; po redukcji dawki nie wolno jej ponownie zwiększać. Schemat redukcji: dawka początkowa 3,6 mg/kg; pierwsze zmniejszenie do 3 mg/kg; drugie zmniejszenie do 2,4 mg/kg; przy konieczności dalszej redukcji – przerwać leczenie. Neuropatia obwodowa: terapię przerywa się czasowo przy neuropatii obwodowej stopnia 3. lub 4. do uzyskania stopnia ≤ 2.; przy wznowieniu można rozważyć redukcję dawki o jeden poziom. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej, nie czekając do następnego cyklu; schemat koryguje się tak, by utrzymać 3-tygodniowy odstęp między dawkami, a kolejne dawki podaje zgodnie z zaleceniami. Pacjenci w podeszłym wieku: nie wymaga się dostosowania dawki w wieku ≥ 65 lat. Niewydolność nerek: nie wymaga się dostosowania dawki początkowej w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek; brak wystarczających danych dla ciężkiej niewydolności nerek, dlatego takich chorych należy dokładnie monitorować. Niewydolność wątroby: nie wymaga się dostosowania dawki początkowej w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję) Ostrożnie: - małopłytkowość (≤ 100 000/mm3) oraz jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe (warfaryna, heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe) - pochodzenie azjatyckie z uwagi na większą częstość i nasilenie małopłytkowości - rozpoczynanie leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby - neuropatia obwodowa stopnia 3. lub 4. (leczenie należy przerwać do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia do ≤ 2.) - zwiększone ryzyko zaburzeń czynności lewej komory, w tym u osób w wieku > 50 lat, z wyjściowo niską LVEF oraz z BMI > 25 kg/m2 - wyjściowa wartość LVEF 40–49% (leczenie tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka) - zastoinowa niewydolność serca, ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz duszność spoczynkowa spowodowana zaawansowaną chorobą nowotworową - zwiększone ryzyko powikłań płucnych przy duszności spoczynkowej związanej z zaawansowaną chorobą nowotworową, chorobach towarzyszących i jednoczesnej radioterapii płuc - ryzyko śródmiąższowej choroby płuc, w tym zapalenia płuc, mogącego prowadzić do ostrej niewydolności oddechowej lub zgonu - nie zaleca się stosowania u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu reakcji związanej z wlewem - nie zaleca się stosowania u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu nadwrażliwości - ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych - ryzyko pomylenia z innymi produktami zawierającymi trastuzumab (trastuzumab lub trastuzumab derukstekan)

Głównym metabolitem koniugatu trastuzumab-emtanzyna jest DM1; jest on metabolizowany przede wszystkim przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (m.in. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), ponieważ może to zwiększać stężenie DM1 i nasilać toksyczność. Zaleca się wybór leku alternatywnego, który nie hamuje CYP3A4 lub hamuje go w bardzo małym stopniu. Gdy nie można uniknąć skojarzenia z silnym inhibitorem CYP3A4, w miarę możliwości podanie koniugatu należy opóźnić do usunięcia inhibitora z krążenia (ok. 3 okresy półtrwania inhibitora). Jeśli opóźnienie nie jest możliwe, konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych.

Profil oceniono u 2611 chorych na raka piersi; większość zgłoszonych działań niepożądanych była w 1. lub 2. stopniu nasilenia toksyczności. Najczęstsze działania niepożądane (≥25%): nudności, zmęczenie, bóle mięśniowo-szkieletowe, krwotok, ból głowy, zwiększenie aktywności aminotransferaz, małopłytkowość i neuropatia obwodowa. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (>0,5%): krwawienia, gorączka, małopłytkowość, duszność, ból brzucha, bóle mięśniowo-szkieletowe i wymioty. Najczęstsze (>2%) działania niepożądane w stopniu ≥3.: małopłytkowość, zwiększenie aktywności aminotransferaz, niedokrwistość, neutropenia, zmęczenie i hipokaliemia. Bardzo często: małopłytkowość i niedokrwistość; krwotok; krwawienie z nosa i duszność; neuropatia obwodowa i ból głowy; bezsenność; zakażenie układu moczowego. Ze strony przewodu pokarmowego bardzo często: zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności, zaparcie, suchość w jamie ustnej, ból brzucha. Bardzo często również: zwiększenie aktywności aminotransferaz; ból mięśniowo-szkieletowy, ból stawów, ból mięśni; zmęczenie, gorączka, osłabienie. Często: neutropenia i leukopenia; nadwrażliwość na lek; hipokaliemia; zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia pamięci; zespół suchego oka, zapalenie spojówek, nieostre widzenie, zwiększone łzawienie; dysfunkcja lewej komory; nadciśnienie tętnicze. Często także: niestrawność, krwawienie dziąseł; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; wysypka, świąd skóry, łysienie, zaburzenia paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, pokrzywka; obrzęk obwodowy i dreszcze; reakcje związane z wlewem. Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc (ILD); hepatotoksyczność, guzowaty przerost regeneracyjny, nadciśnienie wrotne; wynaczynienie w miejscu iniekcji; zapalenie płuc spowodowane radioterapią. Rzadko: niewydolność wątroby. Wybrane działania niepożądane. Małopłytkowość: wystąpiła u 24,9% chorych na MBC i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii (2,6%). U większości chorych była to małopłytkowość 1. lub 2. stopnia (≥50 000/mm³) z nadirem w 8. dobie i zwykle zmniejszała nasilenie do stopnia 0 lub 1 (≥75 000/mm³) przed podaniem kolejnej dawki. Częstość i nasilenie małopłytkowości były większe u chorych pochodzenia azjatyckiego. Dysfunkcja lewej komory: wystąpiła u 3,0% chorych na EBC, u 0,5% w stopniu 3., bez zdarzeń wyższego stopnia. Neuropatia obwodowa: głównie stopnia 1. i w większości czuciowa. Reakcje związane z wlewem: charakteryzują się jednym lub więcej z objawów – zaczerwienienie skóry, dreszcze, gorączka, duszność, niskie ciśnienie tętnicze, świszczący oddech, skurcz oskrzeli i tachykardia. Ustępowały w ciągu kilku godzin do doby po przerwaniu infuzji. Reakcje nadwrażliwości: większość miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała po zakończeniu leczenia. Wynaczynienie: obserwowano reakcje po wynaczynieniu, zwykle łagodne lub umiarkowane, obejmujące rumień, tkliwość, podrażnienie skóry, ból lub obrzęk w miejscu wkłucia, częściej w ciągu 24 godzin od wlewu. Po wprowadzeniu do obrotu wyjątkowo obserwowano uszkodzenie lub martwicę naskórka w przypadku wynaczynienia, występujące w ciągu kilku dni lub tygodni po infuzji.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży; brak danych dotyczących stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Trastuzumab, składnik koniugatu, może powodować uszkodzenie lub zgon płodu w razie podania kobiecie w ciąży. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu u dzieci kobiet ciężarnych poddanych tej terapii stwierdzono przypadki małowodzia, niektóre prowadzące do śmiertelnej hipoplazji płuc. W badaniach na zwierzętach z majtanzyną, związkiem tej samej klasy majtanzynoidu co DM1, wykazano, że DM1 – cytotoksyczny, hamujący mikrotubule składnik koniugatu – może działać teratogennie i potencjalnie embriotoksycznie. Stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Przed zajściem w ciążę należy poinformować o możliwości uszkodzenia płodu, a w razie zajścia w ciążę – natychmiast skontaktować się z lekarzem. W razie terapii kobiety ciężarnej zaleca się ścisłe monitorowanie przez zespół wielodyscyplinarny. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie terapii oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce; mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym – w trakcie terapii oraz przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie ustalono, czy trastuzumab przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem terapii. Wznowienie karmienia możliwe po 7 miesiącach od zakończenia leczenia. Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących zaburzeń płodności ani toksyczności rozwojowej.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Nie ustalono znaczenia zgłaszanych działań niepożądanych – zmęczenia, bólów i zawrotów głowy oraz zaburzeń widzenia – dla tych czynności. W razie wystąpienia reakcji związanych z wlewem (zaczerwienienie twarzy, dreszcze, gorączka, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, częstoskurcz) należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do ustąpienia objawów.

Trastuzumab: okres półtrwania zmienny; po dawce zalecanej (4 mg/kg, następnie 2 mg/kg tygodniowo) opisywano t½ 5,8 dnia, a także 28,5 dnia; po dawce 10 mg t½ 1,7 dnia, po 500 mg – 12 dni. W surowicy wykrywalne są krążące fragmenty białka powierzchniowego receptora HER2 (antygen uwalniany); wyższe wyjściowe stężenia antygenu wiążą się z niższymi stężeniami najniższymi trastuzumabu, choć docelowe stężenia trastuzumabu uzyskiwano po dawkowaniu tygodniowym bez związku z odpowiedzią kliniczną. Koniugat trastuzumab emtanzyna – droga podania i dyspozycja: podawany dożylnie; nie badano innych dróg podania. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego ok. 3,13 l, zbliżona do objętości osocza. Ulega dekoniugacji, a następnie katabolizmowi na drodze proteolizy w lizosomach komórek. DM1, mała cząsteczka wchodząca w skład koniugatu, w warunkach in vitro (mikrosomy ludzkiej wątroby) metabolizowana głównie przez CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP3A5. DM1 in vitro nie hamował głównych izoenzymów CYP450. In vitro DM1 był substratem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia metabolitów koniugatu (MCC-DM1, Lys-MCC-DM1, DM1) w osoczu były małe. Eliminacja: klirens koniugatu ok. 0,68 l/dobę, t½ ok. 4 dni. Brak kumulacji po wielokrotnych wlewach dożylnych co 3 tygodnie. Głównym narządem eliminującym DM1 i katabolity zawierające DM1 jest wątroba. W badaniach nieklinicznych metabolity koniugatu (DM1, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1) wydalane głównie z żółcią, w minimalnym stopniu z moczem. Farmakokinetyka liniowa: po podaniu dożylnym w dawkach 2,4–4,8 mg/kg co 3 tygodnie; przy dawkach ≤ 1,2 mg/kg obserwowano większy klirens. Czynność nerek: nie przeprowadzono badania farmakokinetyki w niewydolności nerek; w analizie populacyjnej klirens kreatyniny nie wpływał na farmakokinetykę koniugatu. Farmakokinetyka przy łagodnej (Clkr 60–89 ml/min) i umiarkowanej (Clkr 30–59 ml/min) niewydolności nerek zbliżona do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Clkr ≥ 90 ml/min). Dane w ciężkiej niewydolności nerek (Clkr 15–29 ml/min) ograniczone (n = 1), brak zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Czynność wątroby: stężenia w osoczu DM1 i katabolitów zawierających DM1 (Lys-MCC-DM1, MCC-DM1) niskie i porównywalne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i bez nich. Całkowita ekspozycja (AUC) na koniugat w cyklu 1 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby była odpowiednio o ok. 38% i 67% niższa niż przy prawidłowej czynności wątroby. W cyklu 3 ekspozycja (AUC) przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach mieściła się w zakresie obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Brak formalnego badania i danych populacyjnych dla ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Szczególne grupy: wiek nie wpływał na farmakokinetykę koniugatu; brak istotnej różnicy u pacjentów ≥ 75 lat. Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę. Ekspozycja na koniugat nie różniła się w zależności od stadium choroby (leczenie adiuwantowe vs choroba rozsiana).