Trazodon

Lek przeciwdepresyjny z grupy pochodnych triazolopirydyny, chemicznie odmienny od leków trójpierścieniowych, czteropierścieniowych i innych leków przeciwdepresyjnych. Triazolopirydynowy lek przeciwdepresyjny niespokrewniony z innymi klasami leków przeciwdepresyjnych. Działanie uspokajające i anksjolityczne; skuteczny w leczeniu zaburzeń depresyjnych, w tym depresji przebiegającej z lękiem i zaburzeniami snu, a efekt terapeutyczny ujawnia się po ok. tygodniu leczenia. Mechanizm receptorowy: hamuje wychwyt zwrotny serotoniny w neuronach presynaptycznych oraz działa na receptory 5-HT1. Może działać jako agonista receptorów 5-HT1 i autoreceptorów. Równocześnie antagonista receptorów 5-HT2, których pobudzenie prowadzi zwykle do bezsenności, lęku, pobudzenia psychoruchowego i zaburzeń sfery seksualnej. Działanie przeciwlękowe, poprawa jakości snu i korzystny wpływ na funkcje seksualne wiążą się z blokowaniem postsynaptycznych receptorów 5-HT2, obok właściwości przeciwdepresyjnych. Wpływ na inne układy przekaźnikowe: wywiera nieistotny wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny, a działanie przeciwdepresyjne może polegać na nasileniu działania noradrenaliny mechanizmem innym niż hamowanie jej wychwytu. W odróżnieniu od trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych nie hamuje obwodowego wychwytu noradrenaliny, choć może pośrednio ułatwiać jej uwalnianie neuronalne. Działanie alfa-adrenolityczne: blokuje ośrodkowe receptory α1-adrenergiczne i nie wpływa na ośrodkowy wychwyt zwrotny dopaminy. Nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych ani dopaminergicznych. Pozbawiony istotnych właściwości antymuskarynowych, wykazuje wyraźne działanie uspokajające. Wpływ na sen: korzystnie modyfikuje strukturę snu – skraca czas zasypiania, wydłuża całkowity czas i głębokość snu, nie skraca fazy REM i przedłuża latencję REM. Konsekwencje profilu farmakologicznego: brak działania cholinolitycznego umożliwia stosowanie u pacjentów z jaskrą i zaburzeniami układu moczowego; nie wywiera działania pozapiramidowego, nie nasila przekaźnictwa adrenergicznego i nie działa na mięsień sercowy w sposób typowy dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

Epizod dużej (ciężkiej) depresji u dorosłych. Zaburzenia depresyjne o różnej etiologii, w tym depresja z towarzyszącym lękiem; także postacie depresji przebiegające z zaburzeniami snu oraz z zaburzeniami seksualnymi pochodzenia nieorganicznego.

Podanie doustne. Dorośli: 75–150 mg na dobę w dawce pojedynczej wieczorem przed snem; dawkę można zwiększyć do 300 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, a u pacjentów hospitalizowanych do 600 mg na dobę w dawkach podzielonych. W postaci o standardowym uwalnianiu leczenie rozpoczyna się zwykle od 150 mg na dobę w dawkach podzielonych po posiłku lub jako dawka pojedyncza przed snem. Zwiększanie dawki: stopniowo, np. co 3–4 dni o 50 mg, do maksymalnej dawki 300 mg na dobę podawanej jako dawka pojedyncza lub w dawkach podzielonych. Większą część dawki podzielonej podaje się przed snem. W postaci o przedłużonym uwalnianiu: dawka początkowa 150 mg na dobę zwiększana o 75 mg na dobę w odstępach co 3 dni aż do maksymalnej dawki dobowej 300 mg; u pacjentów z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych we wstępnej fazie leczenia dawka początkowa może być zmniejszona do 75 mg, a następnie zwiększana co 3 dni o 75 mg na dobę do maksymalnie 300 mg. W zależności od indywidualnej reakcji na leczenie można zastosować dawkę niższą niż 300 mg. Zaburzenia seksualne: dawka 150–200 mg na dobę. Odpowiedź kliniczna i czas leczenia: po osiągnięciu skutecznej dawki odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu dwóch do czterech tygodni. Przy braku odpowiedzi terapeutycznej dawkę można zwiększać do maksymalnej zalecanej; jeśli mimo to brak odpowiedzi po dwóch do czterech tygodniach, leczenie należy przerwać. Po uzyskaniu satysfakcjonującej odpowiedzi dawkę utrzymuje się przez minimum cztery tygodnie, a następnie zwykle stopniowo zmniejsza w zależności od odpowiedzi; zaleca się najniższą skuteczną dawkę i okresową ocenę zasadności leczenia podtrzymującego. Terapię przeciwdepresyjną najlepiej kontynuować do czasu ustąpienia objawów przez cztery do sześciu miesięcy. Leczenie powinno trwać co najmniej miesiąc. Odstawienie: nie należy gwałtownie przerywać leczenia, aby ograniczyć objawy odstawienia – przed zakończeniem dawkę stopniowo zmniejsza się. Pacjenci w podeszłym wieku i wyniszczeni: dawka początkowa 100 mg na dobę w dawkach podzielonych lub w dawce pojedynczej wieczorem przed snem; w postaci o przedłużonym uwalnianiu 75 mg na dobę w dawce pojedynczej wieczorem przed snem. Dawkę zwiększa się stopniowo pod kontrolą lekarza w zależności od tolerancji i skuteczności; zasadniczo nie należy stosować dawek pojedynczych większych niż 100 mg, a stosowanie dawki dobowej powyżej 300 mg jest mało prawdopodobne. Niewydolność wątroby: trazodon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie i może wiązać się z działaniem hepatotoksycznym, dlatego należy zachować ostrożność, zwłaszcza w ciężkiej niewydolności; zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby. Niewydolność nerek: zazwyczaj nie ma konieczności dostosowania dawki, ale należy zachować ostrożność w ciężkiej niewydolności nerek. Dzieci i młodzież: nie stosować poniżej 18 lat – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w tej grupie. Sposób podania: postać o standardowym uwalnianiu – ograniczenie działań niepożądanych można osiągnąć, przyjmując po posiłku; tabletki połyka się popijając szklanką wody. Postać o przedłużonym uwalnianiu – raz na dobę, wieczorem lub tuż przed snem, na pusty żołądek, popijając szklanką wody; nie należy kruszyć ani żuć, aby zapewnić przedłużone uwalnianie. Postać o zmodyfikowanym uwalnianiu może być przyjmowana z posiłkiem lub bez posiłku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zatrucie alkoholem lub lekami nasennymi - ostry zawał mięśnia sercowego Ostrożnie: - dzieci i młodzież poniżej 18 lat - pacjenci poniżej 25 lat ze względu na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych - depresja z ryzykiem myśli i zachowań samobójczych - pacjenci w podeszłym wieku (częstsza hipotonia ortostatyczna, senność, działanie cholinolityczne) - padaczka, zwłaszcza unikanie gwałtownej zmiany dawki - niewydolność wątroby lub nerek, zwłaszcza ciężka - choroby serca i naczyń: niewydolność sercowo-naczyniowa, dusznica bolesna, zaburzenia przewodzenia lub blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia rytmu, niedawno przebyty zawał, wrodzony zespół wydłużonego QT, bradykardia - hipokaliemia lub hipomagnezemia (wyrównać przed leczeniem) - nadczynność tarczycy - zaburzenia oddawania moczu, w tym rozrost gruczołu krokowego - ostra jaskra z wąskim kątem, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe - ciężkie zaburzenia wątroby, w tym zakończone zgonem - schizofrenia lub inne choroby psychotyczne (możliwe nasilenie objawów) - psychoza maniakalno-depresyjna z ryzykiem zmiany epizodu depresyjnego w maniakalny - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych (ryzyko zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznego) - jednoczesne stosowanie buprenorfiny lub połączenia buprenorfiny z naloksonem - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT (leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, przeciwpsychotyczne, trójpierścieniowe przeciwdepresyjne, niektóre przeciwbakteryjne, przeciwmalaryczne i przeciwhistaminowe) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 - jednoczesne stosowanie leków hipotensyjnych (możliwa konieczność zmniejszenia ich dawki) - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych i (lub) przeciwpłytkowych oraz skłonność do krwawień - jednoczesne stosowanie innych leków psychotropowych (możliwe działanie addytywne)

Nie należy stosować z inhibitorami MAO ani przez 14 dni od ich odstawienia; odwrotnie, nie zaleca się podawania IMAO przez tydzień po odstawieniu trazodonu, a doniesienia o możliwych interakcjach trazodonu z inhibitorami monoaminooksydazy są sporadyczne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi ze względu na ryzyko interakcji – możliwy zespół serotoninowy i działania niepożądane ze strony układu krążenia. Ostrożnie z buprenorfiną (i buprenorfiną/naloksonem), gdyż skojarzenie zwiększa ryzyko zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Z fluoksetyną (inhibitor CYP1A2 i CYP2D6) rzadko opisywano zwiększone stężenie trazodonu w osoczu i działania niepożądane; mechanizm tej interakcji farmakokinetycznej nie jest w pełni poznany i nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (zespół serotoninowy). Trazodon jest metabolizowany przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu mogą ograniczać jego eliminację, więc może być konieczne zmniejszenie dawki przy silnych inhibitorach CYP3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze itrakonazol i ketokonazol oraz inhibitory proteazy HIV. Do silnych inhibitorów CYP3A4 zalicza się także erytromycynę, rytonawir, indynawir i nefazodon; mogą one znacznie zwiększać stężenie trazodonu w osoczu, a w badaniach in vivo rytonawir 200 mg dwa razy na dobę zwiększał je ponad dwukrotnie, wywołując nudności, omdlenia i hipotonię. W razie skojarzenia z silnym inhibitorem CYP3A4 należy rozważyć zmniejszenie dawki trazodonu, a w miarę możliwości unikać takiego połączenia. Karbamazepina (induktor CYP3A4) zmniejsza stężenie trazodonu w osoczu – dawka dobowa 400 mg obniżała stężenie trazodonu i jego czynnego metabolitu m-chlorofenylopiperazyny odpowiednio o 76% i 60%, co wymaga ścisłej obserwacji i ewentualnego zwiększenia dawki. Metabolizm leków przeciwdepresyjnych przyspieszają, oddziałując na wątrobę, także doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina i barbiturany, natomiast cymetydyna oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne go hamują. Trazodon może nasilać działanie uspokajające leków przeciwpsychotycznych, nasennych, uspokajających, przeciwlękowych i przeciwhistaminowych – zaleca się wówczas zmniejszenie ich dawek. Może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz wziewnych środków znieczulających – konieczna ostrożność; niektóre informacje produktowe zalecają odstawienie trazodonu przed planowym zabiegiem operacyjnym na tak długo, jak to klinicznie możliwe. Ciężką hipotonię ortostatyczną obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnymi fenotiazyny, np. chlorpromazyną, flufenazyną, lewomepromazyną lub perfenazyną. Ze względu na bardzo słabe hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i brak wpływu na odpowiedź ciśnienia na tyraminę zaburzenie działania hipotensyjnego związków podobnych do guanetydyny jest mało prawdopodobne; badania na zwierzętach sugerują jednak, że trazodon może znacznie osłabiać działanie klonidyny, a w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, mimo braku doniesień o interakcjach klinicznych, należy uwzględniać możliwość ich nasilenia. Skojarzenie z lekami wydłużającymi odstęp QT może zwiększać ryzyko niemiarowości komorowych, w tym torsade de pointes – wymaga ostrożności. Trazodon może zwiększać stężenie digoksyny lub fenytoiny w surowicy – należy rozważyć ich monitorowanie. Rzadko zgłaszano zmienione działanie przeciwzakrzepowe (parametry laboratoryjne i (lub) objawy kliniczne) ze zwiększonym krwawieniem przy doustnych lekach przeciwzakrzepowych i (lub) przeciwpłytkowych, a u pacjentów leczonych jednocześnie trazodonem i warfaryną opisywano zmiany czasu protrombinowego. Działania niepożądane mogą występować częściej przy jednoczesnym stosowaniu z preparatami dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Leki przeciwdepresyjne mogą przyspieszać metabolizm lewodopy. Opisano śpiączkę (ustępującą po flumazenilu) u 80-letniej kobiety z chorobą Alzheimera 3 dni po dołączeniu preparatu miłorzębu (ginkgo biloba) do trazodonu.

Najczęściej obserwowane objawy to senność, uspokojenie, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia żołądka i jelit, zaburzenia snu, ból głowy, pobudzenie oraz niedociśnienie tętnicze ortostatyczne. Substancja ma wyraźne działanie sedatywne; senność pojawiająca się w pierwszych dniach leczenia zwykle ustępuje podczas dalszego stosowania. Pozostałe działania niepożądane (o częstości nieznanej): Zaburzenia krwi i układu chłonnego – nieprawidłowe wyniki badań krwi, w tym agranulocytoza, małopłytkowość, eozynofilia, leukopenia i niedokrwistość. Zaburzenia immunologiczne – reakcje alergiczne, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia endokrynologiczne i metaboliczne – zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH), hiponatremia, zmniejszenie masy ciała, jadłowstręt, zwiększone łaknienie, zwiększenie masy ciała. U pacjentów z takimi objawami należy regularnie kontrolować nawodnienie i stężenie elektrolitów. Zaburzenia psychiczne – myśli lub zachowania samobójcze, stan splątania, bezsenność, dezorientacja, mania, lęk, nerwowość, pobudzenie (bardzo sporadycznie przechodzące w delirium), urojenia, zachowanie agresywne, omamy, koszmary senne, zmniejszenie libido, zespół odstawienia. Przypadki myśli i działań samobójczych zgłaszano podczas leczenia trazodonem lub w krótkim czasie po jego odstawieniu. Zaburzenia układu nerwowego – zespół serotoninowy, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy, senność, ospałość, uspokojenie, niepokój (głównie ruchowy), osłabienie czujności, drżenie, nieostre widzenie, zaburzenia pamięci, drgawki miokloniczne, afazja ekspresyjna, parestezje, dystonia, zmiana smaku. Zaburzenia serca – niemiarowości serca (w tym torsade de pointes, palpitacje, przedwczesne skurcze komorowe, pary pobudzeń komorowych, tachykardia komorowa), bradykardia, tachykardia oraz nieprawidłowe EKG (wydłużenie odstępu QT). Badania kliniczne z udziałem pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca wskazują, że trazodon może wywołać niemiarowości serca u niektórych pacjentów z tej grupy. Zaburzenia naczyniowe – niedociśnienie tętnicze ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze, omdlenia. Zaburzenia układu oddechowego – uczucie zapchanego nosa, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit – nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, ślinotok, porażenna niedrożność jelita. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – ciężkie zaburzenia wątroby, takie jak zapalenie wątroby i (lub) piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby z możliwym zgonem, nieprawidłowa czynność wątroby (w tym żółtaczka i uszkodzenie komórek wątroby), wewnątrzwątrobowy zastój żółci. Rzadko donoszono o zaburzeniach czynności wątroby, niekiedy ciężkich; w przypadku ich wystąpienia należy niezwłocznie odstawić trazodon. Zaburzenia skóry – wysypka skórna, świąd, nadmierna potliwość. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – ból kończyn, pleców, mięśni, stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia oddawania moczu; ponadto nietrzymanie moczu i zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego – priapizm. Zaburzenia ogólne – osłabienie, obrzęki, objawy grypopodobne, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, gorączka. Badania diagnostyczne – zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Charakter działań niepożądanych wynika z profilu farmakologicznego: w porównaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi trazodon wykazuje niewielką aktywność antymuskarynową. Badania na zwierzętach wykazały słabsze działanie kardiotoksyczne trazodonu niż trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, a badania kliniczne sugerują, że mniejsze jest prawdopodobieństwo wywołania niemiarowości serca u ludzi. Priapizm ma podłoże receptorowe – wiąże się z blokadą receptorów alfa-adrenergicznych przy niedostatecznej aktywności antymuskarynowej, co odpowiada profilowi farmakologicznemu trazodonu. W przedawkowaniu obserwowano senność, zawroty głowy, wymioty, priapizm, zatrzymanie oddechu, drgawki oraz zmiany w EKG.

Ograniczone dane kliniczne (mniej niż 200 kobiet w ciąży) nie wskazują na szkodliwy wpływ trazodonu na ciążę, płód ani noworodka; brak dotychczas innych danych epidemiologicznych. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu dawek leczniczych na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród ani rozwój noworodka. Zalecana ostrożność przy stosowaniu w ciąży, a w ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania w pierwszym trymestrze. W razie stosowania aż do porodu należy obserwować noworodka pod kątem objawów odstawienia. Laktacja: ograniczone dane wskazują, że trazodon przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, natomiast ilości czynnego metabolitu przenikającego do mleka nie są znane. Ze względu na niewystarczające dane decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Do czasu wykluczenia senności, uspokojenia, zawrotów głowy, stanu splątania lub nieostrego widzenia zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.