Tremelimumab

Przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe; grupa: inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami; kod ATC: L01FX20. Tremelimumab – wybiórcze, w pełni ludzkie przeciwciało klasy IgG2 blokujące interakcję CTLA-4 z CD80 i CD86, przez co zwiększa aktywację i proliferację limfocytów T, prowadząc do większej różnorodności limfocytów T i nasilenia działania przeciwnowotworowego. Podłoże mechanizmu: CTLA-4 (antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T) ulega ekspresji głównie na powierzchni limfocytów T; jego interakcja z ligandami CD80 i CD86 ogranicza aktywację limfocytów T efektorowych, głównie poprzez ograniczenie sygnalizacji kostymulującej za pośrednictwem CD28. Działanie w skojarzeniu: połączenie tremelimumabu (inhibitor CTLA-4) z durwalumabem (inhibitor PD-L1) wzmacnia odpowiedź przeciwnowotworową w niedrobnokomórkowym raku płuca w stadium rozsiewu i w raku wątrobowokomórkowym.

W skojarzeniu z durwalumabem – leczenie pierwszego rzutu dorosłych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). W skojarzeniu z durwalumabem oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny – leczenie pierwszej linii dorosłych z uogólnionym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NDRP), bez mutacji uwrażliwiającej na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR ani mutacji w genie ALK.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii onkologicznej. Podawany wyłącznie we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, po uprzednim rozcieńczeniu. Zaawansowany lub nieoperacyjny HCC: dawka 300 mg jednorazowo w skojarzeniu z durwalumabem 1500 mg w 1. dniu 1. cyklu, a następnie monoterapia durwalumabem co 4 tygodnie; leczenie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Przy masie ciała ≤40 kg dawka zależna od masy ciała 4 mg/kg mc. do czasu przekroczenia 40 kg. Uogólniony NDRP: w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny – 75 mg z durwalumabem 1500 mg i chemioterapią co 3 tygodnie (21 dni) przez 4 cykle (12 tygodni); piątą dawkę 75 mg podaje się w 16. tygodniu wraz z 6. dawką durwalumabu, w fazie leczenia podtrzymującego durwalumabem 1500 mg co 4 tygodnie i pemetreksedem w zależności od rozpoznania histopatologicznego. Maksymalnie 5 dawek; dopuszczalna mniejsza liczba dawek w razie progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Przy masie ciała ≤34 kg dawka zależna od masy ciała 1 mg/kg mc. do czasu przekroczenia 34 kg. W razie opóźnień piątą dawkę można podać później niż w 16. tygodniu, wraz z durwalumabem. Jeśli podano mniej niż 4 cykle chemioterapii platynowej, pozostałe dawki (do łącznie 5) podaje się w fazie kontynuacji po zakończeniu chemioterapii. Modyfikacje dawki: nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki; w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji możliwe wstrzymanie lub zakończenie podawania. Po wstrzymaniu można wznowić w ciągu 12 tygodni, gdy nasilenie działań niepożądanych osiągnie stopień ≤1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Trwałe zakończenie w razie nawrotu działań niepożądanych stopnia 3. Szczególne grupy: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Nie zaleca się dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek; dane w ciężkich zaburzeniach nerek są niewystarczające. Nie zaleca się dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby; nie badano w ciężkich zaburzeniach wątroby. Bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie określono; dane niedostępne. Sposób podania w skojarzeniach: w HCC podaje się w osobnym wlewie dożylnym przed durwalumabem, w tym samym dniu. W NDRP kolejność podania: najpierw ta substancja, następnie durwalumab, potem chemioterapia oparta na pochodnych platyny. Podczas wlewu piątej dawki w 16. tygodniu (z durwalumabem i pemetreksedem) podaje się jako pierwszą, następnie durwalumab, a potem pemetreksed. Wszystkie leki podaje się w osobnych wlewach dożylnych, z użyciem oddzielnych worków i filtrów; ta substancja i durwalumab podawane po 1 godzinie każdy. W 1. cyklu durwalumab rozpoczyna się po ok. 1 godzinie (maks. 2 godziny) od zakończenia wlewu tej substancji, a chemioterapię platynową po ok. 1 godzinie (maks. 2 godziny) od zakończenia wlewu durwalumabu. W kolejnych cyklach, przy braku istotnych klinicznie objawów, durwalumab można podać bezpośrednio po tej substancji, a odstęp do chemioterapii skrócić do 30 minut.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - zapalenie pęcherzyków płucnych lub śródmiąższowa choroba płuc o podłożu immunologicznym, z monitorowaniem objawów - zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, z kontrolą aktywności transaminaz, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej przed leczeniem i każdym wlewem - zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym oraz ryzyko perforacji jelita i jelita grubego - niedoczynność, nadczynność i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym - niewydolność nadnerczy o podłożu immunologicznym - cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym, mogąca objawić się kwasicą ketonową i zakończyć zgonem przy późnym wykryciu - zapalenie lub niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym - zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, z monitorowaniem czynności nerek przed i okresowo w trakcie leczenia - wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym, w tym pemfigoid, a także zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka - zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, które może zakończyć się zgonem - zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym - inne działania o podłożu immunologicznym: miastenia, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mięśni i wielomięśniowe, rabdomioliza, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zespół Guillain-Barré, małopłytkowość immunologiczna, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie stawów, zapalenie błony naczyniowej oka, polimialgia reumatyczna - ciężkie reakcje związane z wlewem - pacjenci w podeszłym wieku (≥ 75 lat) przy leczeniu skojarzonym z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, z uwagi na ograniczone dane - zaawansowany lub nieoperacyjny HCC z zaburzeniami czynności wątroby stopnia B lub C w skali Child-Pugh, zakrzepicą żyły wrotnej, po przeszczepie wątroby, niekontrolowanym nadciśnieniem, przerzutami do mózgu, uciskiem na rdzeń kręgowy, zakażeniem HBV i HCV, krwawieniem z przewodu pokarmowego, wodobrzuszem, encefalopatią wątrobową lub chorobą autoimmunologiczną - czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, aktywne bądź nieleczone przerzuty do mózgu, niedobór odporności w wywiadzie, niekontrolowana choroba współistniejąca, aktywna gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C oraz zakażenie HIV - stosowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed leczeniem (poza fizjologicznymi dawkami kortykosteroidów) oraz podanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 30 dni przed lub po rozpoczęciu leczenia

Nie zaleca się podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów ani leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem terapii – z uwagi na możliwy wpływ na farmakodynamikę i skuteczność; wyjątek stanowią fizjologiczne dawki kortykosteroidów ogólnoustrojowych (≤10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika). Natomiast po rozpoczęciu leczenia dopuszczalne jest zastosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innych immunosupresantów w celu opanowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Nie oczekuje się metabolicznych interakcji lekowych – główną drogą eliminacji jest katabolizm białka w układzie siateczkowo-śródbłonkowym oraz dystrybucja zależna od miejsc wiązania. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania z durwalumabem, nab-paklitakselem, gemcytabiną, pemetreksedem, karboplatyną lub cisplatyną.

Działania o podłożu immunologicznym stanowią charakterystyczny profil substancji; wiążą się z jej stosowaniem, a większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustępowała po wdrożeniu odpowiedniego leczenia lub wstrzymaniu podawania. W skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Bardzo często: niedokrwistość, nudności, neutropenia, uczucie zmęczenia, zmniejszone łaknienie, wysypka, małopłytkowość, biegunka, leukopenia, zaparcia, wymioty, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, gorączka, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, niedoczynność tarczycy, ból stawów, kaszel oraz świąd. Ponadto bardzo często łysienie. Często: zapalenie płuc (śródmiąższowe) oraz dysfonia. Ponadto często: zwiększona aktywność amylazy, ból w jamie brzusznej, zwiększona aktywność lipazy, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki oraz zapalenie wątroby. Niezbyt często: zapalenie mięśni oraz zapalenie wielomięśniowe. W skojarzeniu z durwalumabem (dawka 300 mg). Bardzo często: wysypka, świąd, biegunka, ból brzucha, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, gorączka, niedoczynność tarczycy, kaszel oraz obrzęki obwodowe. Często: nadczynność tarczycy, niedoczynność nadnerczy oraz zapalenie tarczycy. Ponadto często: zwiększona aktywność amylazy i lipazy, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, zapalenie skóry, nocne poty oraz ból mięśni. Ponadto często: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, dyzuria oraz reakcje związane z wlewem. Niezbyt często: małopłytkowość immunologiczna, niedoczynność/zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie mózgu oraz zapalenie mięśnia sercowego. Również niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc, dysfonia, pemfigoid, zapalenie mięśni oraz zapalenie wielomięśniowe. Ponadto niezbyt często: zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, polimialgia reumatyczna oraz zapalenie nerek. Rzadko: moczówka prosta; niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Częstość nieznana: poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego. Ciężkie działania niepożądane (stopnia ≥3.). W skojarzeniu z durwalumabem najczęściej zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy oraz biegunka. Do najczęstszych ciężkich działań należą też zapalenie jelita grubego, biegunka i zapalenie płuc. W skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią najczęstsze ciężkie działania to neutropenia, niedokrwistość, zapalenie płuc, małopłytkowość, leukopenia, uczucie zmęczenia, zwiększenie aktywności lipazy i amylazy; ponadto gorączka oraz gorączka neutropeniczna. Działania prowadzące do zakończenia leczenia. W skojarzeniu z durwalumabem częstość zakończenia wynosi 6,5%, najczęściej z powodu zapalenia wątroby i zwiększenia aktywności AspAT/AlAT. W skojarzeniu z chemioterapią leczenie zakończono u 4,5% pacjentów, najczęściej z powodu zapalenia płuc oraz zapalenia jelita grubego, a przerwano u 40,6% pacjentów, najczęściej z powodu neutropenii, małopłytkowości, leukopenii, biegunki, zapalenia płuc oraz zwiększenia aktywności AspAT/AlAT. Działania o podłożu immunologicznym (dane zbiorcze, n=2280). Zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym wystąpiło u 3,8% pacjentów. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym u 3,5% pacjentów, w tym stopnia 4. u 0,4% oraz stopnia 5. (zgon). Zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym u 7,3% pacjentów, w tym stopnia 4. u 0,1%, z medianą czasu do wystąpienia 57 dni. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym obejmują niedoczynność tarczycy (9,2%), niekiedy poprzedzoną nadczynnością tarczycy lub zapaleniem tarczycy o podłożu immunologicznym, nadczynność tarczycy (2,7%) oraz zapalenie tarczycy (0,7%). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym u 0,4% pacjentów; wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid) u 4,9% pacjentów. Reakcje związane z wlewem wystąpiły u 2,0% pacjentów. W badaniach nieobejmujących pacjentów z HCC obserwowano perforację jelita (rzadko). Charakter klasy inhibitorów punktów kontrolnych: podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki, mogącą wystąpić również podczas leczenia tą substancją. Immunogenność: jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość jej wystąpienia; przeciwciała przeciwlekowe (ADA) występujące podczas leczenia wykazano u 12,1% pacjentów. Przeciwciała neutralizujące wykryto u 10,0% pacjentów; obecność ADA nie wpływała na farmakokinetykę i nie zaobserwowano wyraźnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny odnotowano większą częstość ciężkich działań niepożądanych oraz zakończenia leczenia z ich powodu w porównaniu z samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

Brak danych o stosowaniu w ciąży. Z uwagi na mechanizm działania oraz przenikanie ludzkiej IgG2 przez barierę łożyska może wpływać na utrzymanie ciąży i uszkadzać płód. Badania na zwierzętach nie ujawniły bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, wchłanianiu i wpływie na karmione niemowlę oraz na wytwarzanie mleka. Ludzkie IgG2 przenikają do mleka kobiecego, dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Zaleca się przerwanie karmienia piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi i zwierząt. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono naciekanie komórek jednojądrzastych w gruczole krokowym i macicy, jednak kliniczne znaczenie tych obserwacji dla płodności pozostaje nieznane.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka liniowa dla dawek ≥ 75 mg; ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 75–750 mg lub 10 mg/kg mc.; stan stacjonarny osiągany po ok. 12 tygodniach. Klirens ok. 0,309 L/dobę, objętość dystrybucji ok. 6,33 L; okres półtrwania w fazie końcowej ok. 14,2 dnia. Eliminacja: główne szlaki to katabolizm białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym oraz dystrybucja zależna od miejsc wiążących lek. Jako przeciwciało monoklonalne klasy IgG nie jest usuwany głównie drogą nerkową ani wątrobową. Czynniki bez istotnego wpływu na PK: wiek, masa ciała, płeć, obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA), stężenie albuminy, LDH, kreatyniny, rodzaj nowotworu, rasa oraz stan sprawności wg ECOG/WHO. Zaburzenia czynności nerek: łagodne (CrCL 60–89 ml/min) i umiarkowane (CrCL 30–59 ml/min) bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Wpływ ciężkich zaburzeń (CrCL 15–29 ml/min) nieznany, nie można określić potrzeby dostosowania dawki; nie oczekuje się jednak wpływu zmian czynności nerek na ekspozycję. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (bilirubina ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina > 1,0–1,5 × GGN) oraz umiarkowane (bilirubina > 1,5–3 × GGN) bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Wpływ ciężkich zaburzeń (bilirubina > 3,0 × GGN) nieznany, nie można określić potrzeby dostosowania dawki; nie oczekuje się jednak wpływu zmian czynności wątroby na ekspozycję. Dzieci i młodzież: u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg AUC po dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie zbliżone do wartości u dorosłych, natomiast przy masie < 35 kg ekspozycja mniejsza niż u dorosłych.