Treosulfan

Grupa: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące – estry kwasu sulfonowego. Prolek dwufunkcyjnego leku alkilującego o aktywności cytotoksycznej względem krwiotwórczych komórek prekursorowych. Związek pokrewny busulfanowi. Aktywacja: przekształcany nieenzymatycznie w warunkach fizjologicznych (pH 7,4; 37°C) za pośrednictwem monoepoksydu do diepoksydu (diepoksybutanu), którego okres półtrwania wynosi 2,2 godziny. Mechanizm alkilacji: wytwarzane epoksydy alkilują centra nukleofilowe DNA i mają zdolność wytwarzania wiązań poprzecznych DNA, co odpowiada za zmniejszenie liczby komórek macierzystych oraz działanie przeciwnowotworowe. Już utworzony jako pierwszy monoepoksyd może alkilować centrum nukleofilowe w DNA, wiążąc substancję z tym centrum w reakcji chemicznej zanim dojdzie do utworzenia drugiego pierścienia epoksydowego. Działanie farmakodynamiczne: szerokie spektrum aktywności przeciwnowotworowej i przeciwbiałaczkowej. Działanie immunosupresyjne: przypisywane toksycznemu oddziaływaniu na pierwotne i ustalone komórki progenitorowe, limfocyty T i komórki NK, zmniejszaniu komórkowości pierwotnych i wtórnych narządów limfatycznych oraz zapobieganiu tzw. burzy cytokinowej poprzedzającej chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD) i odgrywającej rolę w patogenezie choroby żylno-okluzyjnej.

Leczenie kondycjonujące przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (alloHSCT) – w skojarzeniu z fludarabiną, u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku powyżej jednego miesiąca, z nowotworami złośliwymi i chorobami niezłośliwymi. Onkologia: paliatywne leczenie zaawansowanego nabłonkowego raka jajnika po co najmniej jednym rzucie terapii standardowej.

Podanie wyłącznie dożylne. W kondycjonowaniu przed alloHSCT nadzór lekarza doświadczonego w prowadzeniu leczenia kondycjonującego poprzedzającego alloHSCT; stosowany w skojarzeniu z fludarabiną. Kondycjonowanie – dorośli, nowotwór złośliwy (schemat FT10): treosulfan 10 g/m² pc./dobę w infuzji dożylnej podawanej przez dwie godziny, przez trzy kolejne dni (dni -4, -3, -2) przed infuzją komórek macierzystych (dzień 0); dawka całkowita 30 g/m². Fludarabina 30 mg/m² pc./dobę w infuzji dożylnej podawanej przez 0,5 godziny, przez pięć kolejnych dni (dni -6, -5, -4, -3, -2) przed infuzją komórek macierzystych; dawka całkowita 150 mg/m². Treosulfan podawany przed fludarabiną w dniach -4, -3, -2 (schemat FT 10). Kondycjonowanie – dorośli, choroba niezłośliwa (schemat FT14): w skojarzeniu z fludarabiną, z dodatkiem tiotepy lub bez tiotepy. Treosulfan 14 g/m² pc./dobę w infuzji dożylnej podawanej przez dwie godziny, przez trzy kolejne dni (dni -6, -5, -4) przed infuzją komórek macierzystych; dawka całkowita 42 g/m². Fludarabina 30 mg/m² pc./dobę w infuzji dożylnej podawanej przez 0,5 godziny, przez pięć kolejnych dni (dni -7, -6, -5, -4, -3) przed infuzją komórek macierzystych; dawka całkowita 150 mg/m². Treosulfan przed fludarabiną w dniach -6, -5, -4 (schemat FT 14). Tiotepa 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę podawana w dwóch infuzjach dożylnych przez 2–4 godzin w dniu -2 przed infuzją komórek macierzystych. Kondycjonowanie – dzieci >1. miesiąca życia i młodzież: w skojarzeniu z fludarabiną, z dodatkiem tiotepy (schemat intensywnego leczenia – FT 10–14TT) lub bez tiotepy (schemat FT10–14). Treosulfan 10–14 g/m² pc./dobę w infuzji dożylnej podawanej przez dwie godziny, przez trzy kolejne dni (dni -6, -5, -4) przed infuzją komórek macierzystych; dawka całkowita 30–42 g/m². Dawkę dostosowuje się do powierzchni ciała pacjenta. Zastosowanie onkologiczne (poza kondycjonowaniem): w monoterapii 5–8 g/m² pc.; redukcja do 6 g/m² pc. lub mniej u pacjentów z czynnikami ryzyka: wcześniejsze leczenie lekami mielosupresyjnymi lub radioterapia oraz zredukowany status sprawności. Leczenie powtarzane co trzy do czterech tygodni. W skojarzeniu z cisplatyną 5 g/m² pc., cykle powtarzane co 3–4 tygodnie. Zasadniczo 6 cykli; przerwanie leczenia w przypadku choroby postępującej i (lub) wystąpienia nietolerowanych działań niepożądanych. Modyfikacja dawki wg parametrów hematologicznych: przy spadku liczby białych krwinek poniżej 1000/μl i (lub) płytek poniżej 25 000/μl kolejną dawkę zmniejsza się do 1 g/m² pc. Nie podawać, gdy po trzech tygodniach leukocyty poniżej 3500/μl lub trombocyty poniżej 100 000/μl; morfologię powtarza się po tygodniu i wznawia leczenie, jeśli parametry hematologiczne są zadowalające. Przy utrzymujących się nieprawidłowych wartościach redukcja do 6 g/m² pc. w monoterapii i do 3 g/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną. Jeśli leukocyty nie spadną poniżej 3500/μl i (lub) płytki poniżej 100 000/μl, dawkę w kolejnym cyklu można zwiększyć o 1 g/m² pc. Podeszły wiek i zaburzenia czynności nerek: treosulfan wydalany przez nerki – u pacjentów w podeszłym wieku i z zaburzeniem czynności nerek konieczne ścisłe monitorowanie morfologii krwi i odpowiednia modyfikacja dawki. Sposób podania: w kondycjonowaniu infuzja dożylna dwugodzinna; w monoterapii/skojarzeniach onkologicznych wlew dożylny trwający 15–30 minut. Podanie dożylne z zachowaniem bezpiecznej techniki, aby uniknąć wynaczynienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna, niekontrolowana choroba zakaźna - ciężkie współistniejące zaburzenia czynności serca, płuc, wątroby lub nerek - niedokrwistość Fanconiego i inne zaburzenia naprawy pęknięć nici DNA - ciężka, trwała depresja szpiku kostnego - ciąża - karmienie piersią Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek, wymagające ścisłego monitorowania morfologii i modyfikacji dawki z uwagi na nerkową drogę wydalania - okresy ciężkiej neutropenii ze zwiększonym ryzykiem zakażeń, wymagające rozważenia profilaktycznego lub empirycznego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego i przeciwgrzybiczego - ryzyko ostrej białaczki nielimfocytowej zależne od skumulowanej dawki; zaklasyfikowanie jako substancja rakotwórcza dla człowieka wg IARC - alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych lub włóknienie płuc, wymagające natychmiastowego odstawienia - ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego - możliwy związek z kardiomiopatią - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, w tym postacie o wysokim stopniu ciężkości - zaburzenia płodności z ryzykiem nieodwracalnej bezpłodności u mężczyzn; zahamowanie czynności jajników i brak miesiączek z objawami menopauzy u pacjentek w wieku przedmenopauzalnym - napady drgawkowe u niemowląt w wieku ≤4 miesięcy z pierwotnymi niedoborami odporności, wymagające monitorowania neurologicznego - toksyczny wpływ na układ oddechowy u dzieci w wieku poniżej jednego roku, zwłaszcza z niedoborami odporności - pieluszkowe zapalenie skóry u małych dzieci wskutek wydalania treosulfanu z moczem - działanie drażniące z ryzykiem bolesnych reakcji zapalnych przy wynaczynieniu

Podczas chemioterapii wysokodawkowej nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji treosulfanu. Badania in vitro nie wykluczyły jednak potencjalnych interakcji dużych stężeń treosulfanu w osoczu z substratami CYP3A4, CYP2C19 oraz glikoproteiny P (P-gp); modelowanie farmakokinetyczne przewiduje słabą do umiarkowanej interakcję z CYP3A4, słabą z CYP2C19 oraz nieistotną z P-gp. Z tego względu w trakcie leczenia należy unikać jednoczesnego podawania substancji o wąskim indeksie terapeutycznym będących substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (np. takrolimus). Ryzyko interakcji można ograniczyć, jeśli równocześnie stosowane substancje podaje się 2 godziny przed lub 8 godzin po 2-godzinnej infuzji dożylnej treosulfanu. Wpływ na farmakokinetykę fludarabiny pozostaje nieznany. W pojedynczym przypadku obserwowano osłabienie działania ibuprofenu/chlorochiny przy jednoczesnym podaniu z treosulfanem.

Głęboka mielosupresja i pancytopenia stanowią zamierzony efekt terapeutyczny leczenia kondycjonującego i występują u wszystkich pacjentów; parametry morfologii krwi zwykle wracają do normy po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych. Supresja szpiku kostnego jest działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę treosulfanu. W schemacie kondycjonującym przed alloHSCT (treosulfan podawano w dawkach z zakresu 10–14 g/m² pc. przez 3 kolejne dni), u dorosłych: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: mielosupresja, pancytopenia, gorączka neutropeniczna. Mediana czasu trwania neutropenii wynosiła 14 dni w przypadku dawki treosulfanu 10 g/m² oraz 17,5 dnia w przypadku dawki 14 g/m². Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – często: zakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze), posocznica; częstość nieznana: wstrząs septyczny. Najczęstszym rodzajem zakażenia było zakażenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności, wymioty; często: ból w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, niestrawność, zaparcia, zaburzenia połykania, ból brzucha, ból przełyku lub żołądka i jelit; niezbyt często: krwotok w jamie ustnej, rozdęcie jamy brzusznej, suchość w jamie ustnej; częstość nieznana: krwotok z żołądka, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, zapalenie przełyku, zapalenie odbytu. Badania diagnostyczne – bardzo często: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; często: zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT), zwiększona aktywność γ-GT, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, spadek masy ciała, wzrost masy ciała; niezbyt często: zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi; częstość nieznana: zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi. Zaburzenia ogólne – bardzo często: stany osłabienia (zmęczenie, osłabienie, letarg); często: obrzęk, gorączka, dreszcze; niezbyt często: ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, ból. Zaburzenia serca – często: zaburzenia rytmu serca (np. migotanie przedsionków, arytmia zatokowa); częstość nieznana: zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy. Zaburzenia naczyniowe – często: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, napadowe zaczerwienienie skóry; niezbyt często: krwiak; częstość nieznana: zatorowość. Zaburzenia układu oddechowego – często: duszność, krwawienie z nosa; niezbyt często: zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła lub krtani, ból jamy ustnej i gardła, czkawka; częstość nieznana: ból krtani, kaszel, zaburzenia głosu. Zaburzenia skóry – często: wysypka plamisto-grudkowa, plamica, rumień, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, świąd, łysienie; niezbyt często: rumień wielopostaciowy, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka, suchość skóry; częstość nieznana: martwica lub owrzodzenie skóry, zapalenie skóry, przebarwienia skóry. Zaburzenia układu nerwowego – często: ból głowy, zawroty głowy; niezbyt często: krwotok śródczaszkowy, obwodowa neuropatia czuciowa; częstość nieznana: encefalopatia, zaburzenia pozapiramidowe, omdlenia, parestezje. Zaburzenia psychiczne – często: bezsenność; niezbyt często: stan splątania. Zaburzenia metabolizmu – często: zmniejszenie apetytu; niezbyt często: nieprawidłowa tolerancja glukozy, w tym hiperglikemia i hipoglikemia; częstość nieznana: kwasica. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: ostra niewydolność nerek, krwiomocz; niezbyt często: ból dróg moczowych; częstość nieznana: niewydolność nerek, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, bolesne oddawanie moczu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – niezbyt często: choroba żylno-okluzyjna wątroby; częstość nieznana: hepatotoksyczność, hepatomegalia. Ogólna częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby wynosiła 0,8% i obserwowano ją tylko w przypadku schematu 14 g/m² pc. treosulfanu na dobę; żaden z przypadków nie prowadził do zgonu ani nie stanowił zagrożenia dla życia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: ból kończyny, ból pleców, ból kości, ból stawów; niezbyt często: ból mięśni. Zaburzenia oka – częstość nieznana: zespół suchego oka. Zaburzenia ucha i błędnika – niezbyt często: zawroty głowy. Zaburzenia układu immunologicznego – często: nadwrażliwość. Nowotwory – częstość nieznana: wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem. Po długotrwałym leczeniu z zastosowaniem konwencjonalnych dawek doustnych treosulfanu u pacjentów z guzami litymi zaobserwowano ostrą białaczkę szpikową u 1,4% z 553 pacjentów. U dzieci i młodzieży (mediana wieku 7 lat) profil był zbliżony, z odmiennym natężeniem niektórych objawów. Bardzo często występowały: zakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze); mielosupresja, pancytopenia. Bardzo często: hepatotoksyczność; częstość nieznana: choroba żylno-okluzyjna wątroby, hepatomegalia. W zakresie skóry bardzo często: świąd, łysienie; często: złuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka, rumień, pokrzywka, ból skóry, przebarwienia skóry. Bardzo często również: gorączka oraz zwiększona aktywność AlAT. W układzie nerwowym często: ból głowy; częstość nieznana: napady drgawkowe, parestezje. Mediana czasu trwania neutropenii wynosiła 22 dni u dzieci i młodzieży z nowotworami złośliwymi oraz 20 dni u pacjentów z chorobami niezłośliwymi. W leczeniu konwencjonalnymi dawkami doustnymi najczęściej zgłaszano mielosupresję i dolegliwości żołądkowo-jelitowe; są one zazwyczaj łagodne i ustępują po leczeniu treosulfanem. Mielosupresja obejmuje leukocytopenię, neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość (bardzo często), a pancytopenię bardzo rzadko. Rzadko: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko opisywano: chorobę Addisona; hipoglikemię; parestezje; kardiomiopatię; włóknienie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie płuc; żółtaczkę, zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby. Ze strony przewodu pokarmowego bardzo często: wymioty, nudności; rzadko: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Ze skóry bardzo często: łysienie (zazwyczaj łagodne), brązowe zabarwienie skóry; bardzo rzadko: twardzina, wywołanie łuszczycy, rumień, pokrzywka. Bardzo rzadko: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego; dolegliwości grypopodobne, bolesne miejscowe reakcje zapalne (w przypadku wynaczynienia). Niezbyt często: wtórne nowotwory związane z leczeniem (ostra białaczka nielimfocytowa, zespół mielodysplastyczny, szpiczak, zaburzenia mieloproliferacyjne). Ryzyko wtórnych nowotworów dotyczyło 1,3% z 553 pacjentów leczonych doustnie długotrwale i zależało od skumulowanej dawki treosulfanu.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych; badania na zwierzętach nad szkodliwym wpływem na reprodukcję niewystarczające. Na podstawie doświadczenia u ludzi, jak wszystkie leki alkilujące, wykazuje potencjał mutagenny. Przeciwwskazany w ciąży. W razie zajścia w ciążę w trakcie lub po zakończeniu leczenia zaleca się rozważenie porady genetycznej. Antykoncepcja: aktywni seksualnie mężczyźni oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolit przenika do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka. Przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Płodność: możliwe zaburzenia płodności u mężczyzn i kobiet. U mężczyzn wskazane poradnictwo dotyczące kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia z uwagi na ryzyko nieodwracalnej bezpłodności. Podobnie jak inne alkilujące leki kondycjonujące, może powodować zahamowanie czynności jajników oraz brak miesiączek z objawami menopauzy u kobiet w wieku przedmenopauzalnym.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; nudności, wymioty i zawroty głowy mogą upośledzać te czynności.

Prolek farmakologicznie nieaktywny; w warunkach fizjologicznych (pH 7,4; 37°C) ulega samoistnemu, nieenzymatycznemu przekształceniu do monoepoksydowej postaci pośredniej (S,S-EBDM), a ostatecznie do L-diepoksybutanu (S,S-DEB). Okres półtrwania tej konwersji wynosi 2,2 godziny. Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłanianie doskonałe, biodostępność sięga 100%. Po podaniu dożylnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane pod koniec infuzji. Dystrybucja: szybka dystrybucja w organizmie, przenikanie przez barierę krew-mózg stosunkowo ograniczone; objętość dystrybucji u dorosłych ok. 20–30 litrów. Nie wiąże się z białkami osocza. Nie obserwowano kumulacji przy zalecanym codziennym leczeniu przez trzy kolejne dni. Metabolizm/CYP: nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ani CYP3A4 (substrat testosteron); jest natomiast odwracalnym inhibitorem CYP2C19 oraz CYP3A4 (substrat midazolam). Nie hamuje transportu przez białka transportowe, z wyjątkiem P-gp i MATE2 w bardzo dużych stężeniach. Eliminacja: stężenie w osoczu zmniejsza się wykładniczo, najlepiej opisywane eliminacją pierwszego rzędu w modelu dwukompartmentowym. Okres półtrwania w fazie końcowej (T1/2ß) po podaniu dożylnym (dawki do 47 g/m² pc.) wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Wg innych danych t1/2ß po dawce dożylnej 8 g/m² wynosi 1,94 ± 0,99 godziny, a skumulowana eliminacja nerkowa niezmienionego treosulfanu ok. 25% (zakres 5–49%). Ok. 25–40% dawki wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin, z czego niemal 90% w ciągu pierwszych 6 godzin. Liniowość: analiza regresji AUC₀–∞ względem dawki wskazywała na korelację liniową. Zaburzenia nerek i wątroby: nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ponieważ u tych chorych zwykle wyklucza się możliwość alloHSCT. Mimo wydalania nerkowego (ok. 25–40%) nie zaobserwowano wpływu czynności nerek na klirens nerkowy treosulfanu. Dzieci i młodzież: obliczanie dawki wyłącznie na podstawie powierzchni ciała powoduje istotnie większą ekspozycję (AUC) u małych dzieci i niemowląt, dlatego dawkę należy dostosować do powierzchni ciała, uzyskując porównywalną ekspozycję we wszystkich grupach wiekowych. Średni pozorny okres półtrwania w fazie końcowej był porównywalny w grupach wiekowych i wynosił 1,3–1,6 godziny.