Tretynoina

Retinoid; naturalny metabolit retinolu, kwasowa postać witaminy A. Należy do grupy retynoidów obejmującej naturalne i syntetyczne analogi retinolu. Mechanizm w ostrej białaczce promielocytowej (APL) nie w pełni poznany; wiąże się z jądrowym receptorem kwasu retinowego (RAR), przy czym receptor alfa (RARα) ulega u pacjentów z APL modyfikacji wskutek fuzji z białkiem PML. Dawki farmakologiczne wywołują proteolityczną degradację białek chimerycznych PML/RARα, charakterystycznych dla APL. Prawdopodobnie oczyszcza PML/RARα z aktywatorów, przywracając funkcję dzikiego typu RARα i znosząc blok różnicowania. Skuteczność w APL wynika z tego, że charakterystyczne aberracje chromosomalne prowadzą do nieprawidłowego receptora kwasu retinowego. Efekty farmakodynamiczne: in vitro indukuje różnicowanie i hamuje proliferację komórek transformowanych linii krwiotwórczych, w tym linii ludzkiej białaczki szpikowej. W APL, w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną lub arsenu trójtlenkiem, hamuje proliferację i indukuje różnicowanie promielocytowych komórek blastycznych. Działanie w trądziku (stosowana miejscowo): stymuluje mitozę i wymianę komórek nabłonka mieszkowego oraz zmniejsza ich spójność, ułatwiając usuwanie istniejących zaskórników i zapobiegając powstawaniu nowych. Wykazuje też działanie ścieńczające warstwę rogową naskórka.

Ostra białaczka promielocytowa (APL) – nowo rozpoznana, nawrotowa lub oporna na chemioterapię – w skojarzeniu z arsenu trójtlenkiem lub chemioterapią. Skuteczność potwierdzona u pacjentów z genetycznie zweryfikowaną APL: obecność translokacji t(15;17) (kariotypowanie lub FISH) albo genu fuzyjnego PML/RARa (metoda PCR); potwierdzenie genetyczne jest wymagane. Leczenie skojarzone z arsenu trójtlenkiem wykazuje skuteczność w nowo rozpoznanej APL w grupie niskiego lub pośredniego ryzyka. Ze względu na wysokie ryzyko zgonu z powodu krwotoków, leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, już przy podejrzeniu choroby na podstawie obrazu morfologicznego.

Doustnie. Całkowita dawka dobowa 45 mg/m² pc., w dwóch równych dawkach podzielonych – u dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku. U dzieci i młodzieży schemat taki sam jak u dorosłych. W celu ograniczenia toksyczności dobową dawkę u dzieci i młodzieży można zmniejszyć do 25 mg/m² pc., zwłaszcza przy objawach toksyczności, takich jak bóle głowy niereagujące na leczenie. Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek: dawkę dobową zmniejszyć do 25 mg/m² pc. Grupa wysokiego ryzyka: u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu wg kryteriów stratyfikacji ryzyka – skojarzenie tretynoiny, trójtlenku arsenu i chemioterapii (antracyklina) w leczeniu indukującym, następnie tretynoina z trójtlenkiem arsenu w leczeniu konsolidującym. Hiperleukocytoza: możliwa dodatkowa chemioterapia w chwili rozpoczęcia leczenia indukcyjnego. Leczenie indukujące: kontynuować do uzyskania całkowitej remisji lub maksymalnie przez 90 dni. Leczenie konsolidujące: po uzyskaniu indukcji remisji – tretynoina w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu lub z chemioterapią antracyklinową; kilka cykli. Dawka dobowa jak w leczeniu indukującym: 45 mg/m² pc. w dwóch równych dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące: tretynoina w dawkach takich jak w leczeniu indukującym i konsolidującym. Zalecane stosowanie okresów przerw w podawaniu po uzyskaniu remisji oraz w fazach konsolidacji i leczenia podtrzymującego. Modyfikacja dawkowania: w ciężkim zespole różnicowania rozważyć okresowe przerwanie leczenia; wznowienie możliwe po ustąpieniu objawów. Przy nadciśnieniu śródczaszkowym lub guzie rzekomym mózgu – zmniejszenie dawki. Sposób podania: kapsułki połykać w całości, popijając wodą, bez żucia; przyjmować podczas posiłku lub wkrótce po nim.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne retynoidy, soję lub orzeszki ziemne - okres karmienia piersią - ciąża z uwagi na działanie teratogenne - jednoczesne stosowanie witaminy A, tetracyklin lub retynoidów Ostrożnie: - ostra białaczka promielocytowa wymaga ścisłego nadzoru specjalisty hematologa lub onkologa - zwiększony współczynnik BMI jako czynnik prognostyczny zespołu różnicowania - ryzyko nadciśnienia śródczaszkowego i guza rzekomego mózgu - dzieci i młodzież ze względu na częstsze występowanie guza rzekomego mózgu - ryzyko wydłużenia odstępu QTc i arytmii typu Torsade de pointes przy skojarzeniu z arsenu trójtlenkiem - hepatotoksyczność, zwłaszcza w skojarzeniu z arsenu trójtlenkiem - depresja w wywiadzie oraz ryzyko lęku i wahań nastroju - ryzyko zakrzepicy żylnej i tętniczej w pierwszym miesiącu leczenia, szczególnie przy skojarzeniu z lekami przeciwfibrynolitycznymi - możliwość wystąpienia hiperkalcemii

Metabolizm w wątrobie przez układ cytochromu P450 stwarza możliwość zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki, które pobudzają lub hamują ten układ enzymatyczny. Do induktorów należą m.in. ryfampicyna, glikokortykoidy, fenobarbital i pentobarbital. Do inhibitorów należą ketokonazol, cymetydyna, erytromycyna, werapamil, diltiazem i cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie, w szczególności doustnych leków przeciwgrzybiczych typu imidazolu i triazolu, może zwiększać toksyczność tretynoiny – wymaga to szczególnej ostrożności. Leki przeciwfibrynolityczne: rzadko opisywano zakończone zgonem powikłania zakrzepowe u pacjentów leczonych jednocześnie tretynoiną i lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina; takie skojarzenie wymaga ostrożności. We wskazaniu ostrej białaczki promielocytowej zaleca się ostrożność przy stosowaniu z lekami takimi jak kwas aminokapronowy, aprotynina i kwas traneksamowy, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia. Skojarzenia przeciwwskazane: z innymi retynoidami – ryzyko objawów sugerujących hiperwitaminozę A; z witaminą A w dawkach dobowych powyżej 10 000 j.m. – z tego samego powodu; z tetracyklinami – ryzyko nadciśnienia śródczaszkowego (guza rzekomego mózgu). Brak danych dotyczących możliwych interakcji farmakokinetycznych między tretynoiną a daunorubicyną, idarubicyną i cytarabiną.

Doustne stosowanie tretynoiny wiąże się przede wszystkim z objawami przypominającymi hiperwitaminozę A, najczęstsze działania niepożądane odpowiadają objawom przedmiotowym i podmiotowym hiperwitaminozy A, podobnie jak w przypadku innych retynoidów. Bardzo często (≥1/10): w obrębie skóry i błon śluzowych – suchość w ustach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, zapalenie trzustki, zapalenie czerwieni wargowej; rumień, wysypka, świąd, łysienie, nadmierna potliwość; suchość błony śluzowej nosa. Ze strony OUN i psychiki – ból głowy, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, rzekomy guz mózgu, zawroty głowy, parestezje; stan splątania, lęk, depresja, bezsenność. Narząd wzroku i słuchu – zaburzenia widzenia, zaburzenia spojówki; osłabienie słuchu. Układ sercowo-naczyniowy i oddechowy – zaburzenia rytmu serca; nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; niewydolność oddechowa, astma. Ponadto zmniejszenie apetytu, ból kości oraz objawy ogólne: ból w klatce piersiowej, dreszcze, złe samopoczucie. W badaniach laboratoryjnych – zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi; trombocytoza, leukocytoza, bazofilia (z objawami hiperhistaminemii lub bez nich), zwiększenie stężenia histaminy we krwi; hiperkalcemia; incydent naczyniowo-mózgowy. Zdarzenia sercowo-naczyniowe: zawał mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, a także zakrzepica żylna i tętnicza w wielu miejscach (m.in. incydent naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia sercowego, zawał nerki) oraz zapalenie naczyń; zawał nerki. Skóra i tkanka podskórna: rumień guzowaty, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką (zespół Sweeta). Ponadto zapalenie mięśni oraz owrzodzenie narządów płciowych. Zespół różnicowania (dawniej zespół kwasu retinowego): może prowadzić do zgonu; charakteryzuje się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami w płucach, wysiękami w jamie opłucnej i osierdzia, niedociśnieniem, obrzękami obwodowymi, zwiększeniem masy ciała, niewydolnością wątroby, nerek i niewydolnością wielonarządową. Jest on często związany z hiperleukocytozą. Leukocytoza lub hiperleukocytoza to częste działania niepożądane leczenia APL tretynoiną i może im towarzyszyć zespół różnicowania, choć w większości przypadków nie są z nim związane. Skojarzenie z trójtlenkiem arsenu: w badaniach klinicznych leczenie tretynoiną z arsenu trójtlenkiem zwiększało częstość hiperleukocytozy, wydłużenia odstępu QTc i hepatotoksyczności w porównaniu ze skojarzeniem tretynoiny z chemioterapią. Toksyczny wpływ na wątrobę występował głównie w fazie indukcyjnej i charakteryzuje się przede wszystkim zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Populacja pediatryczna: dane są ograniczone; istnieje kilka doniesień o zwiększonej toksyczności u dzieci leczonych tretynoiną, zwłaszcza w postaci rzekomego guza mózgu. Stosowanie miejscowe: tretynoina działa drażniąco na skórę – aplikacja miejscowa może wywoływać przemijające pieczenie i uczucie ciepła, a w typowym stosowaniu powoduje rumień, suchość, świąd i łuszczenie zbliżone do łagodnego oparzenia słonecznego. U osób wrażliwych mogą wystąpić obrzęk, powstawanie pęcherzy i strupów. Nadmierne stosowanie może powodować nasilony rumień, łuszczenie i dolegliwości bez zwiększenia skuteczności. Może wystąpić nadwrażliwość na światło; opisywano przemijające niedobarwienie i przebarwienia skóry.

Retinoid o udowodnionym działaniu teratogennym; teratogenność potwierdzona dla leków retynoidowych jako klasy. Dane u kobiet ciężarnych ograniczone, ale wysokie ryzyko ciężkiego uszkodzenia płodu, zwłaszcza w I trymestrze. Przeciwwskazany w ciąży, w szczególności w I trymestrze, oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji; wyjątkiem sytuacja, gdy stan kliniczny kobiety (ciężki stan, natychmiastowa potrzeba leczenia) wymaga zastosowania – wówczas konieczne ostrzeżenie o ryzyku teratogennym i ciężkich wad rozwojowych płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: leczenie można rozpocząć tylko po poinformowaniu o zagrożeniach związanych z zajściem w ciążę w trakcie terapii lub w ciągu miesiąca po jej zakończeniu, przy zgodzie na skuteczną antykoncepcję stosowaną nieprzerwanie przez cały okres leczenia i przez jeden miesiąc po jego zakończeniu; testy ciążowe wykonywane co miesiąc przez cały okres leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – w razie rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: brak danych dotyczących ludzi.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, szczególnie w razie występowania zawrotów lub silnych bólów głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenia w osoczu u zdrowych ochotników uzyskiwane są po 3 godzinach. Dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi ok. 50%. Po podaniu miejscowym wchłanianie układowe jest minimalne. Duża zmienność stężeń w osoczu – międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza. Dystrybucja: w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji: 0,5–2 h. Stężenia w osoczu wracają do wartości endogennych po 7–12 h od pojedynczej dawki 40 mg; brak kumulacji po dawkach wielokrotnych. Nie jest zatrzymywana w tkankach ustroju. Metabolizm: zachodzi w wątrobie z udziałem układu izoenzymów cytochromu P450. Kwas all-trans retinowy ulega izomeryzacji do kwasu 13-cis retinowego i utlenieniu do 4-okso-metabolitów; metabolity mają dłuższe okresy półtrwania niż związek macierzysty i mogą ulegać kumulacji. Do metabolitów należą także izotretynoina oraz 4-okso-trans- i 4-okso-cis-kwas retinowy. Podczas ciągłego podawania stężenia w osoczu mogą się zmniejszać, prawdopodobnie wskutek indukcji enzymów cytochromu P450, co zwiększa klirens i zmniejsza biodostępność po dawkach doustnych – istnieją dane wskazujące, że tretynoina indukuje własny metabolizm. Eliminacja: metabolity wydalane głównie z moczem (60%), powstają w wyniku utlenienia i sprzęgania z kwasem glukuronowym, natomiast 30% wydalane jest z kałem. Wydalanie odbywa się z żółcią i moczem. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: nie badano konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Dla zachowania ostrożności zaleca się zmniejszenie dawki do 25 mg/m2 pc./dobę.